Nature子刊：刘铁民团队等揭示脑干NPY神经元抵抗压力引起的食欲减退和焦虑

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

压力会影响个体的生理功能和行为，产生积极和消极的后果。从积极的一面来看，压力源会触发生存威胁下的关键的战斗或逃跑反应。从消极的一面来看，压力适应能力受损和对压力事件的抵抗力降低可能会导致一系列精神和行为障碍的发作或复发，包括焦虑、抑郁、食欲亢进或食欲减退，甚至创伤后应激障碍（PTSD）。

两种相互对立的压力和抗压机制之间的平衡决定了压力的整体影响。前者使生物体对与压力相关的疾病更加敏感和脆弱，而后者赋予了恢复力和抵抗力。因此，识别使个体对压力刺激具有抵抗力或较少易感性的机制是预防压力相关障碍的重要途径。

最近的研究表明，许多大脑区域（例如杏仁核、下丘脑和海马体）参与了引发或调节压力引起的情绪和行为变化。然而，人们对抗压力的神经机制了解甚少，尤其是在神经回路层面上。

2024年9月1日，复旦大学生命科学学院刘铁民教授、张智副研究员及中国科学技术大学占成教授等人（张妍、沈嘉懿为论文共同第一作者）在 Nature Communications 期刊发表了题为：Feedforward inhibition of stress by brainstem neuropeptide Y neurons 的研究论文。

该研究发现，脑干中缝背核/腹外侧导水管周围灰质（Dorsal raphe nucleus/ ventrolateral periaqueductal gray，DRN/vlPAG）NPY神经元（NPYDRN/vlPAG）可响应各种压力刺激，抵抗压力应激引起的摄食减少和焦虑状态，为压力相关的厌食/体重降低以及焦虑等情绪症状的治疗提供了新思路。

神经肽Y（NPY）是一种由36个氨基酸组成的多肽，在调控许多基本生理功能和行为方面发挥着重要作用，包括血管收缩、能量代谢和摄食行为。此外，有几项研究报告称NPY具有抗压力特性。直接将NPY注入脑室或多个脑区可降低焦虑，大脑中高水平的NPY可防止压力应激诱导的行为中断和僵直。而NPY敲除的小鼠更焦虑，大脑内NPY水平较低的个体更容易患上创伤后应激障碍（PTSD）等疾病。

鉴于NPY具有强效的抗焦虑作用，最近已有临床试验对其作为治疗压力相关精神疾病的一种选择进行了研究。NPY神经元广泛分布于大脑中，包括大脑皮层、下丘脑、丘脑、海马体和脑干。然而，哪些NPY神经元具有抗焦虑作用，它们是否具有压力应激特异性以及它们如何与压力应激相关回路相互作用尚不清楚。

在这项新研究中，研究团队采用瞬时早期基因激活和体内光纤光度测量技术记录神经元活动，成功地识别出一群脑干NPY神经元——脑干中缝背核/腹外侧导水管周围灰质NPY神经元（NPYDRN/vlPAG），对雄性小鼠具有抗焦虑作用。NPYDRN/vlPAG对各种压力应激刺激的反应迅速而强烈，通过化学遗传学和光遗传学方法操纵这些NPY神经元，抑制这些神经元会加剧应激状态下的摄食减少和焦虑反应，激活这些神经元则显著减轻急性应激引起的摄食减少和焦虑水平，并传递积极情绪。此外，NPYDRN/vlPAG通过抑制投射到丘脑室旁核（PVT）和下丘脑腹外侧区（LH）的神经元，产生差异但协同的抗焦虑作用。

总的来说，该研究揭示了压力抵抗背后的反馈抑制神经机制，并提出NPYDRN/vlPAG神经元可能是治疗压力相关疾病的潜在治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51956-9

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