反复流产后，医生建议她做个基因测序，结果……

原创 鲍时华 鲍时华大夫

撰稿 | 鲍时华

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这期我将从案例出发，接着与大家对RPL中的遗传因素展开讨论。

姐妹Wendy（化名），今年28岁，从2015年-2021年经历了5次孕早期的自然流产和1次生化妊娠，其中在2020年4月第5次流产时对流产物进行了基因芯片检测，未见异常。遗憾的是，没有进行绒毛病理检查，没能验证是否为葡萄胎。

初步诊断：

• RPL-6

• IR（胰岛素抵抗）

• MTHFR TT

• 超重

2022年10月夫妇来我院生殖遗传门诊进行了遗传咨询，遗传专家建议可以行PGT-A三代试管并且建议行全外显子组测序WES来系统地筛查与RPL有关的遗传因素。

夫妇商量后最后决定行WES检测。WES结果发现女方在MEI1基因上存在2个可能致病的杂合变异。研究表明：MEI1基因为隐性致病基因，其纯合变异或复合杂合变异，可能与反复葡萄胎、胚胎反复着床失败等有关。所以建议女方父母进行家系验证查变异来源判断其致病性。

2023年2月其父母检测结果显示，各携带MEI1基因上一个杂合变异，提示女方所携带的2个杂合变异分别遗传自其父母，为复合杂合变异，可能是其反复妊娠丢失的原因，建议这种情况患者要避孕，生育方面最好考虑供卵或领养。

本病例中，夫妇双方染色体核型正常，一次胚胎流产物未见拷贝数变异异常，故采用WES对夫妻双方进行检测发现女方存在MEI1基因2个杂合变异，经对女方父母采用Sanger测序验证，发现女方2个杂合变异是一个来自父亲的杂合变异以及另一个来自母亲的杂合变异，即MEI1基因复合杂合变异。

简要介绍MEI1基因

MEI1是正常的减数分裂染色体联会中的必需基因，参与生殖细胞减数分裂双链断裂的形成过程。

Mei1基因动物实验数据：

Mei1基因敲除的雄性小鼠中，精母细胞停留在偶线期，同源染色体联会无法形成；Mei1敲除的雌性小鼠，也存在类似的现象。

Mei1基因敲除的雌性小鼠会导致雄源性受精卵，受精卵能启动胚胎发育，但大多数胚胎在2~4细胞期停止发育。

这说明着MEI1基因也许会与反复妊娠丢失有关，接下来让我们调转镜头，了解近年来对MEI1基因的研究成果。

• MEI1基因与人类复发性葡萄胎有关，最初是2018年加拿大的一位作者，在65名反复葡萄胎女性患者中，发现2名女性及其家族成员出现MEI1基因变异，一个家族中有3个姐妹为MEI1纯合变异，生育时产生的症状要么是葡萄胎要么即流产。但如果一个家族中2兄妹为MEI1基因复合杂合变异，生育时产生的症状会出现葡萄胎或流产或不孕。

• 其次是2021年国内王磊教授团队对多个生殖中心反复胚胎质量差、反复种植失败的助孕人群进行基因检测中，发现7个家系存在MEI1基因变异，会引起反复妊娠丢失、胚胎发育阻滞和反复着床失败。

• 还有研究显示，MEI1基因纯合或复合杂合变异会引起男性精母细胞减数分裂阻滞导致非梗阻性无精子症的发生。

所以结合国内外文献分析：本例病案中女方MEI1基因复合杂合变异是引起RPL的主要原因，而且曾发生反复妊娠丢失，建议患者考虑供卵或领养。

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