两个圈外人的前卫实验，引发了一场不凡俗的科学革命

在20世纪50年代DNA双螺旋结构被发现后，人们希望知道基因是如何具体表达的，特别是翻译过程中密码子的碱基数量和对应的氨基酸序列。世界顶级实验室中的科学家一度处于迷茫的状态，但在60年代初，两位“圈外人”，海因里希·马特伊与马歇尔·尼伦伯格通过一种独特的实验方法，破译出第一个遗传密码，证明RNA密码子与氨基酸之间的直接关系。他们的工作为后续分子生物学实验奠定了基础，也同时开启了破解遗传密码的激烈竞赛。

撰文 | 马修·科布（Matthew Cobb）

翻译 | 罗心宇

1961年5月27日是个星期六，这天凌晨3点，海因里希·马特伊（Heinrich Matthaei）开始了生物学历史上一场至关重要的实验。马特伊是美国马歇尔 ·尼伦伯格（Marshall Nirenberg）实验室的一名研究人员，32岁，来自德国，正是他即将破解遗传密码。马特伊正和只比他大两岁的生物化学家尼伦伯格一起，在试管中研究蛋白质的合成。

时值深夜，他拿起自己的蛋白质合成混合体系，向不同的试管中加入了两种带放射性标记的氨基酸，苯丙氨酸和酪氨酸，然后又引入了一条仅由一种碱基——尿嘧啶（U，替代的是T在DNA中的位置）——构成的长长的人工合成RNA。因此，这条RNA分子读作“UUUUUUUU……”，并且被称为多聚（U）。马特伊要看的是哪一种放射性标记的氨基酸会被多聚（U）变成蛋白质链，并希望借此读出遗传密码的第一个“单词”。无论一组密码用的是一个、 两个、三个、四个还是更多的碱基都没关系：试管中“无细胞 ”（cell-free；编者注：指这个体系中没有完整的活细胞，只有细胞的一些组分）的蛋白质合成体系都能读取其中的信息。

当实验室的领导戈登·汤姆金斯（Gordon M. Tomkins）在上午9:00左右走进实验室时，马特伊已经有答案了。试管中产生了带有放射性的蛋白质，由苯丙氨酸构成。这必然意味着几个U的组合编码的是苯丙氨酸。1961年5月27日，海因里希·马特伊读出了生命之书的第一个“单词”。

马特伊和尼伦伯格（右） 丨图片来源：wiki

迷茫阶段

尼伦伯格和马特伊的发现彻底改变了对遗传密码的研究，这既是因为它的成功，也是因为它使用了一种打破常规的手段。在这次突破之前，破解密码的征途已经显出了山穷水尽之势。1959年，在布鲁克黑文实验室举行的一场会议上，克里克（Francis Crick）总结了他所谓的“编码问题的现状”。他将对编码的研究分为三个阶段：模糊阶段（截至1954年）、乐观阶段（由伽莫夫开启）和克里克称之为“迷茫阶段”的“现状”。

迷茫是因为众多的理论模型都吻合不上越发复杂的实验发现。举个例子，一项针对19种不同细菌的研究表明，其DNA中碱基的比例大不相同，但RNA和氨基酸的构成却基本相似。克里克为这项发现概括出了几种“没有吸引力”的解释，包括遗传密码可能并非通用，或者一个生命体中的DNA可能只有一部分编码蛋白质，另一部分“没有意义”云云。不过克里克却很乐观，他和布伦纳（Sydney Brenner）一直在尝试创造病毒突变体，好让自己能理解遗传密码。这种方法在1960年夏天得到了助力。加利福尼亚大学伯克利分校的海因茨·弗伦克尔—康拉特（Heinz Fraenkel-Conrat）当时描述了烟草花叶病毒的氨基酸序列，并开始制造突变体，寄希望于能观察到氨基酸的变化。虽然这种方法要花很长时间，也尚未提供关于密码的任何实际见解，但媒体产生了兴趣，开始铺天盖地地宣扬密码不久将被破解的论调。1960年5月，《时代》周刊刊登了两篇关于这个话题的文章：第一篇的题目是《逼近谜团》，而第二篇则宣称弗伦克尔—康拉特的工作代表了“遗传学的罗塞塔石碑”。

与此同时，仍然有数学家相信仅靠思考就可能破解密码。就在马特伊完成这项决定性实验的6周前，纽约举办了一场“生命科学中的数学问题”的研讨会，马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）和亚历克斯·里奇（Alex Rich）这样的分子生物学家也有参加。其中一名发言者是来自喷气推进实验室的数学家所罗门·戈洛姆（Solomon Golomb），他之前和德尔布吕克一起工作过。戈洛姆描述了各种各样与实际的遗传密码可能对应的理论构想，然后总结道：“来看看吧，最终答案有多少会在实验派发现之前就被数学家们提出来，这会很有意思。”答案花了接下来7 年左右的时间才彻底揭晓，但结果很干脆：一点也没有。

由于完全是圈外人，与过去8年间拼命想解决编码问题的任何研究组都没有关联，尼伦伯格和马特伊解决编码问题所用的前卫的实验方法显得尤为可圈可点。他们不是剑桥、哈佛、巴黎，这个到目前为止做出了所有主要发现的金三角的一员。尼伦伯格实在太没有名气，连参加1961年6月冷泉港会议的申请都被拒掉了。讽刺的是，当分子生物学的圣贤们在对遗传密码侃侃而谈时，尼伦伯格和马特伊正在破解它。

圈外人的方法

在尼伦伯格早期的职业履历中，没有一样表明他会成为那个破解遗传密码的人。1951年，他通过研究石蛾的生物学获得了理学硕士学位。之后，他更换课题，读了一个生物化学博士。接下来，他在国立关节炎和代谢疾病研究所（国立卫生研究院的一部分，位于贝塞斯达）做了两年博士后。在弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）双双拒绝了他的工作申请后，尼伦伯格成了国立卫生研究院贝塞斯达代谢酶分部的一名生物化学研究人员。他的上级是颇具个人魅力的爵士乐发烧友戈登·汤姆金斯，后者时年35岁，几乎没比尼伦伯格大多少。

在贝塞斯达的最初几年，尼伦伯格尝试过诱导一种叫作青霉素酶的酶在蜡样芽孢杆菌中的合成。尼伦伯格保留了详细的实验笔记，记下了自己的思路和想法，这让后人可以对他设计实验方法的思路有一些了解。这些笔记表明，在最终得出结果之前，尼伦伯格已经为自己破解遗传密码的革命性方法思考超过两年了。1958年11月末，他描述了自己在试管中进行蛋白质合成的想法，并概述了自己想要实施的理想实验：

要解开编码的问题，不用把多核苷酸合成得特别长。30个核苷酸和等量的氨基酸（AA）很可能就够了。就能破解生命密码！

尼伦伯格的方法脱胎于保罗·查美尼克（Paul Zamecnik）和塞韦罗·奥乔亚（Severo Ochoa）实验室近期的研究成果。20世纪50年代初，查美尼克取得了一项非常了不起的技术成就：在试管中实现蛋白质的合成。查美尼克的“无细胞”体系基于的是大鼠肝脏细胞的内含物，并用放射性标记的氨基酸来证明新合成了蛋白质。

尼伦伯格方法中的第二个要素来自出生于西班牙的塞韦罗·奥乔亚的研究。他在纽约工作，并因为发现多核苷酸磷酸化酶（polynucleotide phosphorylase）——一种参与RNA代谢的酶——获得了1959年的诺贝尔生理学或医学奖。分离出多核苷酸磷酸化酶意味着奥乔亚能够通过将这种酶与RNA的4种碱基一同温育来创造人工合成的RNA分子。要确定这些核苷酸的排列顺序是不可能的，但创造一条只由一种碱基构成的RNA分子——被称为多聚（A）、多聚（U）等——要相对简单一些。

对多数人来说，用这种反自然的分子能做什么并不是显而易见的事情——任何细胞中都未曾观察到过这样的东西——但尼伦伯格却瞥见了机遇。尼伦伯格很聪明，也很幸运：奥乔亚正在和贝塞斯达生物化学分部的领导利昂·赫佩尔（Leon Heppel）一起合成多聚（A）、多聚（U）等物质。赫佩尔的实验室也开始与贝塞斯达的另一位研究者玛克辛·辛格（Maxine Singer）合作，产出人工合成的RNA分子。尼伦伯格发现，世界上仅有两个地方在制造这些自然界中不存在的RNA链，而自己正身处其中之一。

尼伦伯格想要立刻攻关遗传密码问题，这种想法可以理解，但即便如此，他还是尽量将注意力聚焦在自己该做的研究上。他在1959年春天的一条实验笔记中提醒自己：“我主要的目标不是攻克蛋白质的合成，而是做好研究酶诱导的一切准备。”在1960年春天美国实验生物学会联合会（Federation of American Societies for Experimental Biology，简称FASEB）的会议上，尼伦伯格做了一个有关他在诱导方面的研究的简短报告。他的目的是想看看同样的基因是否参与了两种非常类似的诱导酶的合成，或者如他所说，“一个基因的一个局部是否包含着合成一个蛋白质亚基的信息，而这个亚基又会成为两种或两种以上的酶的必要部分”。令尼伦伯格失望的是，没有证据支持他所谓的“共享遗传信息”的存在。

虽然这项发现并不是特别令人感兴趣（这场报告从未被引用过），但尼伦伯格解决这一问题的方法却很重要，因为它点出了此时愉快共存于全世界的实验室中的两种看待生命的方式。人人都认为基因包含信息，但这种抽象的特质还有一个具象的形体，那就是一段可以有所作为，产生结果的核苷酸序列。在尼伦伯格的这个例子中，它便是尼伦伯格所谓的“合成一个蛋白质亚基的信息”。无论将基因当作信息来思考的新方式有何优势，归根结底，这些思想都必须被转化成烦琐难缠的生物化学过程。

1960年8月，尼伦伯格的想法彻底改变了。查美尼克当时的研究表明，在一个含有尼伦伯格很偏爱的生命体——大肠杆菌的内含物的试管中，蛋白质的合成过程也有可能发生。尼伦伯格立刻便开始在贝塞斯达尝试这种实验。他在笔记中写道：“赶紧做实验。应该花不了一周就能知道这个体系管不管用。工作、工作、工作。”但它不管用。接下来，他撞上了两次大运：首先，哈佛大学的阿尔弗雷德·蒂塞雷斯（Alfred Tissières）和弗朗索瓦·格罗（François Gros）发表了查美尼克体系的一个优化版本，比以前好用得多；接着，一个竹竿身材、早早谢顶，名叫海因里希·马特伊的德国人加入了他的实验室。马特伊获得了一项北约的研究资助，得以用放射性标记的氨基酸来研究无细胞体系中的蛋白质合成。他起初是用胡萝卜做研究，但状况百出，这最终使他被分派给了尼伦伯格。他所具备的技术正是尼伦伯格所需要的。

马特伊抵达后不久，尼伦伯格就放弃了自己在细菌细胞中观察诱导过程的想法，并投身于用大肠杆菌无细胞体系来探索蛋白质的合成。几周之内，两人就完成了一项技术突破。他们成功制备出了大量的含酶提取物并将其储存起来，这样就不必每次实验都制备新鲜的提取物了。这大大提升了他们能够开展的实验的次数。

到1960年11月底，尼伦伯格的笔记中已经写满了讨论，关于无细胞体系，关于信使RNA的重要性，以及人工合成RNA作为一把“钥匙”的用途，他写道：“你能往体系里灌满信使RNA吗？”这是相当惊人的，因为布伦纳、雅各布和克里克，以及格罗和沃森（James Watson）首次公开使用信使RNA这个说法的那两篇《自然》论文发表于1961年5月，而尼伦伯格写下这些是在他们之前好几个月。“细胞质信使”在1959年的帕雅莫（编者注：指Arthur Pardee、François Jacob和Jacques Monod）论文中被使用过，而在1960年底，雅各布和莫诺形成了信使RNA的概念，此时研究者们正在各大会议上围绕这个概念争论不休。但这个表达还没有在出版物上出现过。尽管尼伦伯格不是分子生物学核心圈子中的一员，他还是在有决定性证据表明这种物质存在之前就在使用这个术语了。

从一方面讲，与研究遗传密码的几大人才中心离得比较远，事后来看也是一项优势。天赐好运，尼伦伯格并不知晓那些研究编码问题的人围绕所谓的“无逗点密码”（commaless code）招致的结构限制展开的争论。1957年，克里克、莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）和J. S. 格里菲斯（J. S. Grifth）提出了一个理论，假如密码如很多人所想的那样，是由3个碱基组成的“单词”构成的，并且“单词”间没有碱基行使分词的逗点作用，那么同一碱基构成的“单词”（例如AAA或UUU）就不能存在，因为细胞的分子机器将会不知道该从哪儿开始读取。克里克的理论构想还有其他很多各式各样的限制条件，其中一部分是基于化学的，这让64种可能的碱基组合中仅有20种被允许出现。由于天然存在的氨基酸有20种，这让这种理论从美学上看相当令人舒心，但它仍然完全是一种推测。正如克里克当时的记述，这“得出了那个神奇的数字—20—刚好匹配上”，但这个理论背后的“争议和假设又给我们带来了太多的不安全感，让我们无法对它抱有太多信心”。几个月后，克里克承认：

我觉得自己没法对这个思想形成任何深思熟虑的评判。它也许完全是胡说八道，又或许正是问题的关键。只有时间才能给出答案。

时间表明，这完全是胡说八道。更重要的是，这一思想可能局限了研究者们头脑中的可能性，尤其是它排除了同一种碱基构成一个“单词”的可能。这意味着对大多数尝试破解密码的人来说，探究一条只由一种碱基构成的多聚核苷酸的表达效果是毫无意义的。

遗传密码的第一个“单词”

1960年底，尼伦伯格和马特伊一直在通宵达旦地研究大肠杆菌提取物中的蛋白质合成。1月中旬，尼伦伯格的一段笔记被加上了“有想法了，破解密码的方法”的标题，并概括了多聚（A）、多聚（U）、多聚（C）、多聚（G），以及多聚（AG）等的用途。多聚（AG）将包含等量的A和G，但序列未知。尼伦伯格的目标是将多聚核苷酸置于他的无细胞蛋白质合成体系中，并利用其产出物来解读遗传密码的本质，首先是要确定编码一个氨基酸所需的碱基数量：

应该可以得到足够的信息来确定密码中的碱基数上限……如果需要全部4种碱基的话，那就不可能是三位密码了。

在1961年2月的FASEB会议上，马特伊和尼伦伯格做了一个简短的报告，描述了他们的体系是如何将14C标记的氨基酸（缬氨酸）安插进一个蛋白质中的。几周后的3月22日，他们将一篇关于这个问题的论文投递到了《生物化学和生物物理研究通讯》（Biochemical and Biophysical Research Communications）。这份期刊一年前刚创刊，以快发短文的方式来响应这个领域越发激烈的竞争——它用作者们提供的影印好的文稿来代替传统的打字排版，由此加快了整个发表过程。

这篇论文指出，他们的无细胞体系中发生的氨基酸结合过程“具备蛋白质合成的诸多应有特征”，核糖体RNA对这一过程来说是必需的，并且“所有活动看起来都与RNA有关”。我们并不完全清楚尼伦伯格和马特伊具体指的是哪种RNA。他们多少有些含混地总结道：“我们研究中所使用的部分或者全部核糖体RNA，或许对应于模板或信使RNA。”他们说的“核糖体RNA”指的并不是构成核糖体本身的RNA，而是一种附着于核糖体的RNA分子。“模板或信使RNA”的说法中所包含的模棱两可，也不单纯是不确定该选哪个词的问题。正如历史学家莉莉·E·凯所指出的那样，尼伦伯格和马特伊“模板或信使RNA”的这个用法表明，他们在用语上举棋不定，卡在了有关特异性实体层面的旧式思维（将它作为一个结构模板来思考）和信息由信使传递这种抽象的新式观点之间。可想而知，这些咬文嚼字的东西在当时没有得到关注，这篇论文也没给学界留下什么印象——论文直到1963 年才有人引用，那时一切都已经尘埃落定了。

1961年5月初，尼伦伯格和马特伊决定加入烟草花叶病毒的RNA，观察它们是否能让无细胞体系合成出这种病毒的蛋白质。效果好得就像梦境。根据尼伦伯格在20世纪70年代的回忆，实验结果“超棒……特别漂亮……活性超强”。尼伦伯格意识到，如果要充分利用这一新方法，他们就需要与加利福尼亚大学伯克利分校的烟草花叶病毒专家弗伦克尔—康拉特合作。与此同时，他们继续攻坚克难，探索从隔壁利昂·赫佩尔实验室借来的各种人工合成RNA分子能够产生的效果。

5月中旬，尼伦伯格离开实验室，在加利福尼亚大学伯克利分校弗伦克尔—康拉特的实验室待了一个月，进修烟草花叶病毒领域的技能。在贝塞斯达，马特伊开始了一组实验，研究无细胞体系在被加入人工RNA后的反应。5月15日（这天是他的32岁生日），马特伊开始了一场测试多聚（A）、多聚（U）、多聚［（2A）U］（A和U的比例为2∶1，随机排布在整个RNA分子上）和多聚［（4A）U］（A和U的比例为4∶1，随机排布）的效用的实验。

当加入试管的全部20种氨基酸都有放射性标记时，马特伊用多聚（U）温育得到的蛋白质产物的放射性上升了12 倍，用多聚（AU）得到的产物的放射性略有上升，而用多聚（A）得到产物的放射性则几乎毫无变化。这说明多聚（U）的试管里一定发生了什么，并且能够用来解释遗传信息是如何让一种特定的蛋白质被创造出来的。为了检测是哪一种放射性标记的氨基酸被合成进了无细胞体系产生的蛋白质中，马特伊必须系统性地测试全部20种氨基酸。他的做法是向试管中加入10种放射性标记的氨基酸——加入的另外10种氨基酸则是没有标记的“冷”版本。接下来，他再做一遍多聚（U）的实验。如果放射性增加了，那么参与其中的就明显是“热”氨基酸中的某一种。通过重复这一过程，马特伊最终得以将生效氨基酸的范围缩小到两种中的一种：苯丙氨酸或酪氨酸。

马特伊的笔记本，上面记录着那场关键实验的结果。引自Kay (2000)

5月27日星期六的凌晨3点，马特伊开始了最后的实验。实验用到了10支试管，在他的实验笔记本中标注为“27-Q”。在3号试管中，他加入了19种未标记的氨基酸和放射性标记的苯丙氨酸，而在8号试管中，是19种未标记的氨基酸和放射性标记的酪氨酸。剩下的8支试管里是各种各样的对照组，以证明其效果确是由多聚（U）和两种放射性氨基酸之一造成的。马特伊让这个混合体系在36℃下温育了一个小时，接着便开始了冗长乏味的任务——分离反应生成的蛋白质并测量其放射性。含有放射性标记的苯丙氨酸的3号管产生了一种放射性水平高于对照组20倍的蛋白质，而含有放射性标记的酪氨酸的8号管产生的蛋白质则没有表现出放射性升高。几个小时后，当戈登·汤姆金斯走进实验室时，马特伊告诉了他这个消息：多聚（U）编码的是苯丙氨酸。遗传密码的第一个“单词”被读出来了。

守不住的秘密

尼伦伯格当时人在伯克利，是通过电话听说这项突破的，于6月11日便回到贝塞斯达做实验了。马特伊后来回忆起实验室当时的情绪氛围时说：“当然是很激动啊，因为我们明明白白地知道我们得到了什么结果，而且我们也知道我们希望得到什么结果。”每个人都发了誓要保守秘密——在结果发表之前，不能把这项发现告诉任何人。这造成了一些困难——6月初，西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）在贝塞斯达做了一场报告，他在报告中说，在无细胞体系中研究信使RNA是不可能的。当马特伊问布伦纳他是怎么知道的时，布伦纳机智地把问题抛回给了马特伊，问马特伊对这个问题是否有什么见解。马特伊什么也没说。更要命的是，在布伦纳来访一周后举办的冷泉港会议上，素来话痨的汤姆金斯不得不全程紧咬牙关。会议结束后，汤姆金斯最终还是没能挺住。7月底，他在波士顿把事情告诉了亚历克斯·里奇。消息没有进一步传开，因为里奇忙着处理自己的工作，没空聊闲篇，而且其他人也要么在度假，要么在赶赴在莫斯科召开的国际生物化学大会的路上。

马特伊同样发现自己很难严守秘密。6月底，他在冷泉港参加了噬菌体的相关培训课程。每位学员都在课程期间讲述了自己的研究。马特伊起初是拒绝的，但最终还是概述了自己的发现。教这门课的德尔布吕克欣喜异常，立刻告诉了纽约大学的杰瑞·赫维茨[Jerry Hurwitz；编者注：指 RNA 聚合酶的发现者之一，生物化学家杰拉德·赫维茨（Jerard Hurwitz），杰瑞是他的昵称]。赫维茨转头又给汤姆金斯打电话，得到了肯定的答复。秘密泄露了，到8月初，纽约的塞韦罗·奥乔亚实验室的研究者们已经听到了这则传讹了的消息，“麻省理工学院有人”已经破解了密码。

与此同时，尼伦伯格正准备赶去莫斯科参加生物化学大会，他计划在那里披露自己的发现。在走之前，他得先安顿好两件事。一件是与巴西生物化学家佩罗拉·扎尔兹曼（Perola Zaltzman）结婚，一件是向《美国科学院院刊》投递两篇论文，宣示自己发现的优先权。在当时，《美国科学院院刊》上发表的论文必须有美国科学院院士的担保。听闻美国科学院院士利奥·西拉德（Leo Szilárd）当时就在华盛顿，尼伦伯格花了一整个下午在杜邦酒店的大堂和他讨论实验结果。西拉德不太愿意帮忙。“这离我的领域太远了，”他说，“不好意思，我没法为它担保。”很难想象西拉德会以同样的方式回应雅各布或者莫诺的请求。尼伦伯格明显是个圈外人。

1961年8月3日，这两篇论文在国立卫生研究院副院长约瑟夫·斯马德尔（Joseph Smadel）的支持下被投给了《美国科学院院刊》。随后，尼伦伯格径直飞往了莫斯科。两篇论文以背靠背的形式刊登在了10月的那一期上，此时，圈内任何有点地位的人都已经知晓了论文那振聋发聩的内容。两篇论文都细致入微地描述了其中的实验流程，它们最大的特点是使用了精心构思的对照实验，这使作者们能够排除其他可能的解释，让自己的结论无可辩驳。

第一篇论文比较偏重技术，描述了大肠杆菌无细胞提取物中进行的蛋白质合成的特点，复述并扩充了这一年早些时候发表的结果。重要的是，马特伊是这篇阅读量注定较少的论文（只被引用了不足300次）的第一作者。这篇论文表明，蛋白质的合成能够被攻击RNA的RNA酶（RNase）打断，并且——最终且程度较低地——能够被破坏DNA的DNA酶（DNase）打断。马特伊和尼伦伯格为这一结果给出了一种正确的解释：完好无损的RNA的存在是蛋白质合成的必要条件，而DNA 酶造成的抑制是因为“DNA遭到了破坏，导致其无法再承担模板RNA 的合成模板这一功能”。

第二篇论文的标题很含混——《大肠杆菌无细胞蛋白质合成对天然或人工合成多聚核糖核苷酸的依赖性》（The Dependence of Cell-free Protein Synthesis in E. coli upon Naturally Occurring or Synthetic Polyribonucleotides）。尽管开篇很乏味，但论文中包含了那个在多聚（U）与放射性标记的苯丙氨酸被一同温育的情况下，放射性蛋白质的含量将会上升的实验——在优化了流程后，他们能够得到比对照组升高约1000倍的结果。这篇被引用了超过1400次的论文通篇用生物化学和蛋白质合成的语言加以表达，以一种颇为古早的方式探讨着“将苯丙氨酸特异性地合成进蛋白质中”。只有在最后一段，尼伦伯格和马特伊才用生命科学的新式语言讲述了他们的发现，强调了遗传密码的完整细节仍然未知：

由此可见，一个或多个尿苷酸残基是苯丙氨酸的密码。密码究竟是单个碱基的还是三联碱基的（或者其他形式的），这个问题尚未搞清楚。多聚尿苷酸似乎是在发挥一种合成模板或者信使RNA 的功能，而这个稳定的大肠杆菌无细胞体系也很可能可以合成与加入其中的RNA所蕴含的有意义的信息相对应的蛋白质。

当时多数人的推测是密码是基于三联碱基的，这单纯是因为这样可以形成64种可能的组合，对应20种天然存在的氨基酸，但此时尚没有证据表明它的正确性。尼伦伯格和马特伊话留余地是对的——严格来讲，像单独一个碱基U编码苯丙氨酸这种不太可能的可能，放在他们的数据里也能说得通。虽然再次提到了信使RNA，但他们并没有引用首次使用这个术语的那三篇已发表论文中的任何一篇（两篇《自然》论文，还有雅各布和莫诺发表在《分子生物学报》上的那篇综述，都见刊于5月）。事实上，出于某些至今仍不清楚的原因，尼伦伯格从未引用过这几篇论文。在论文行将刊印前补充的一段说明中，他们加入了尼伦伯格在莫斯科期间由马特伊刚取得的结果——多聚（C）编码脯氨酸。遗传密码中已经有两个“单词”被读出来了，但仍然不清楚每个“单词”含有几个字母。

一个非同凡响的时刻

第五届国际生物化学大会于1961年8月10日至16日在莫斯科举行。这是苏联历史上举办过的规模最大的会议——与会者超过5000人，包括来自58个国家的3500名外宾——苏联还专门发行了一款纪念邮票。整个大会有接近2000场报告，高峰时有18个同时进行的分会，不过很多报告都听者寥寥。莫斯科大学的各座大楼中举办了8场大型研讨会，其中一场由马克斯·佩鲁茨组织，名称是“分子水平上的生物学结构和功能”。

大会的开幕式在莫斯科近郊的列宁中央体育场的体育馆举行，幻灯投影效果很差，几乎什么也看不清。有一个研讨会不得不缩短，因为要给环绕地球飞行的第二人，25岁的盖尔曼·蒂托夫（Gherman Titov）开媒体见面会，他刚在太空中度过了超过一天时间，于8月7日回到地球。随后，与会代表们齐聚阳光暴晒下的红场，观看了庆祝蒂托夫返回的游行。此时正值冷战的高潮，苏联在空间领域的领先地位极为显著。此外，在大会召开的同时，冷战又趋热了一点点，因为8月13日，柏林墙开始修建了。

和这场大型会议的其他非全体会议发言人一样，尼伦伯格只有短短10分钟的时间来介绍他的发现。报告集中讲解了第二篇《美国科学院院刊》论文的材料，并且在最后一刻修改后，尼伦伯格用他和马特伊在论文中用过的说法结尾：“由此可见，一个或多个尿苷酸残基是苯丙氨酸的密码。”小小的报告厅被一台巨大的老式投影仪占去了一大块，听众席中只有二三十人。沃森后来说，他“听人传言，马歇尔·尼伦伯格可能会做一个让人意想不到的重磅报告”——这可能是跟德尔布吕克或者其他人聊天时听来的，但根据尼伦伯格的说法，他在报告前不久向沃森做了自我介绍，并且概述了自己的发现。不管是哪一种情况，沃森明显不够感兴趣，没有去听，只是派去了自己的博士后阿尔弗雷德·蒂塞雷斯（Alfred Tissières）。马修·梅塞尔森（Matthew Meselson）也在那儿。比尼伦伯格还年轻的梅塞尔森后来回忆道：

真是自愧不如啊……我赶紧找到弗朗西斯［·克里克］，然后跟他说，他必须和这个人私下聊聊。

第二天早上，沃森给雅各布讲了尼伦伯格和马特伊的发现。雅各布还以为这是沃森爱搞的那种无聊的恶作剧，不愿意相信他。克里克则要敏锐一些——从梅塞尔森那里听到这个消息之后，他立刻决定邀请尼伦伯格在第二天那场由佩鲁茨组织，预定由克里克主持的关于分子结构和功能的研讨会上，把他的报告再讲一遍。克里克正在以自己标志性的慷慨风度为尼伦伯格提供一次机会，让他能以遗传密码破解人的身份被载入史册。

根据沃森的说法，尼伦伯格在全体会议上的报告是“一个非同凡响的时刻”。克里克则报道说，听众当时对尼伦伯格宣告的结果震惊不已——克里克后来将之形容为“触电般的感觉”。就连谦虚的尼伦伯格回忆起来，也说听众“特别热情”。梅塞尔森的回忆则是，在尼伦伯格的第二场讲座后，“我跑向尼伦伯格，拥抱了他，然后对他表示祝贺……这一切都太让人激动了”。尼伦伯格被这种姿态深深触动了：

我第二次讲这篇论文是在一大群听众面前。那个规格和待遇真是了不起，棒极了。我记得马特·梅塞尔森，他就坐在前排。我当时不认识他，但他听了这些东西之后大喜过望，兴冲冲地跳了起来，抓住我的手，然后结结实实地给了我一个拥抱，祝贺我做出了这些发现。我这是加入摇滚乐队了吧！这对我的意义很大很大。它的意义真的超过所有奖项，因为它是真情流露，发自内心的。

梅塞尔森同样回忆了这场报告对听众造成的影响：“它让一些研究这个领域的人产生了一种急不可耐的冲动，想要赶紧离开莫斯科，回到实验室去。”回实验室单纯是为了做一件事—他们必须将尼伦伯格的技术收为己用。尼伦伯格在莫斯科的两场报告杰瑞·赫维茨都听过，他最近向我讲述了这项新方法是如何改变一切的：

我记得自己思考过尼伦伯格和马特伊的发现可能引发的结果。在1961年6月初的冷泉港会议上，明显有一大堆实验室在用特异性蛋白……来探究遗传密码。我记得自己当时想，这些努力这下都得付诸东流了。

不过不是所有人都信服。当杰瑞·赫维茨在8月中旬回到纽约时，他给同事们讲述了尼伦伯格的报告，但随后又说：

有好几个人不相信这些数据的可靠性。看起来虽然尼伦伯格已经做了最初的基本实验，但运用这种极为灵敏的新方法，依然能有很多收获。

别管那“好几个人”是谁，几周之内，他们的疑虑就都被打消了。

马修·梅塞尔森后来从科学的社会传播的层面解释了人们为何对尼伦伯格的成功普遍感到讶异：

人们的势利眼是很可怕的，这个发言的人得是圈子里的一员并且你认识他，否则他的结果就不太可能是对的。然后出现了一个叫马歇尔·尼伦伯格的哥们儿，他的结果就不太可能是对的，因为他不在圈子里呀。没人愿意费神去听他说话。

1962年1月，克里克在BBC做了一次访谈，简明地叙述了尼伦伯格的发现的重要性。在节目结束前，他结合大背景做了总结，并抛出了一些问题，其中的一些我们如今已经知道答案，而另一些则至今仍未得到解答：

我们仍然不知道密码是不是通用的。整个自然界，从病毒到人类，都使用相同的20种氨基酸，但尚不确定它们在所有生命体中是否都由同样的三联碱基来编码，虽然初步的证据表明这很有可能。若是如此，我们应该就拿到了解锁地球上所有生命体分子架构的钥匙。

但我想问，在火星上呢？火星上是否会有生命或者生命的遗迹？那样的话，是否又一样是DNA、RNA和蛋白质呢？或许有同样的语言、同样的密码联系着它们？谁知道呢？

此后的岁月里，克里克始终慷慨地对待尼伦伯格和马特伊，认可他们的发现改变了历史进程，并且不吝溢美之词地赞扬这两个圈外人的工作的重要意义。如他在1962年所说：

我们来到了分子生物学一个纪元的终点。如果说DNA结构的发现是开幕式的结束，那么尼伦伯格和马特伊的发现就是闭幕式的开始。

本文经授权节选自《解码生命：破解遗传密码的竞赛与20世纪以来的分子生物学革命》（中信出版社，2024年7月版）第10章《圈外人上场》，有删减。小标题为编辑所加。

作者简介

马修·科布（Matthew Cobb），英国曼彻斯特大学动物学教授、神经科学家、科学作家，出版过多部科学史题材的作品，其中面向大众读者的神经科学全史《大脑传》获中国国家图书馆第十八届文津图书奖。2021年，英国最具影响力的遗传学学术组织英国遗传学会将该年度的霍尔丹奖（JBS Haldane Lecture Award）授予科布，表彰他在向公众普及遗传学方面的杰出贡献。

原标题：《两个圈外人的前卫实验，引发了一场不凡俗的科学革命》

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