Immunity：郑州大学张毅团队揭示提高癌症免疫治疗效果的新靶点——PLPP1

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢在免疫系统对抗癌症的过程中扮演着至关重要的角色。肿瘤中的葡萄糖、脂质和氨基酸代谢变化会影响免疫细胞的抗肿瘤活性，并促进肿瘤进展。脂质代谢调节信号传导并为细胞提供能量，脂质介质可以调节免疫反应的各个方面。肿瘤抗原刺激下CD8+ T细胞的激活、增殖和细胞因子分泌受到脂质代谢的密切影响。此外，胆固醇酯化和脂肪酸氧化调节CD8+ T细胞的细胞毒性和生存能力。例如，心磷脂（Cardiolipin）维持线粒体膜功能并维持CD8+ T细胞的免疫功能，酮体（脂肪酸氧化的代谢产物）增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。

肿瘤微环境（TME）是一个复杂且紊乱的代谢环境。TME中的CD8+ T细胞表现出异常的脂质代谢。CD8+ T细胞的耗竭特征（例如生长和功能不良）由于异常的脂质代谢而恶化。TME中的脂质（例如胆固醇和长链脂肪酸）会诱导CD8+ T细胞耗竭并抑制其抗肿瘤反应。此外，TME中浸润的CD8+ T细胞高表达CD36，该蛋白将脂肪酸转运到T细胞，从而损害T细胞的抗肿瘤功能。

然而，磷脂在肿瘤浸润CD8+ T细胞中的表达情况，以及其对CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响尚不清楚。

2024年8月28日，郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授团队（平玉、单吉琦、秦海为论文共同第一作者）在 Immunity 期刊发表了题为：PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis 的研究论文。

该研究对肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂代谢进行了深入研究，揭示了PD-1信号限制磷脂磷酸酶1（PLPP1）的表达并促进肿瘤内CD8+ T细胞的铁死亡。这些发现为将来以T细胞为基础的免疫治疗干预和改造提供了新的视角和靶点。

磷脂是许多细胞类型中最丰富的代谢物之一，在免疫反应中发挥着重要作用。磷脂酰乙醇胺（PE）在T辅助细胞（Tfh）分化中发挥关键作用。同样地，鞘磷脂在维持肿瘤内自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤功能方面发挥至关重要的作用。磷脂酰胆碱（PC）具有双重作用：它通过缓解内质网应激和氧化应激来抑制辅助性T细胞（Th17）分化，同时促进调节性T细胞（Treg）分化。

在这项最新研究中，研究团队旨在了解磷脂代谢对肿瘤微环境（TME）中CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响。

通过质谱分析，介导磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）合成的磷脂磷酸酶1（PLPP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中功能受损。研究团队评估了PLPP1表达与CD8+ T细胞抗肿瘤活性之间的关联，发现CD8+ T细胞中的PD-1信号激活抑制了PLPP1的表达，这提示了PLPP1是肿瘤微环境（TME）中CD8+ T细胞功能的调控因子。

具体来说，在肺癌中，肿瘤组织内的CD8+ T细胞中的磷脂酰胆碱（PC）和磷脂乙醇胺（PE）含量低于循环系统中的CD8+ T细胞。肿瘤组织内的CD8+ T细胞表达的磷脂磷酸酶1（PLPP1）减少，而PLPP1负责催化PE和PC的合成。特异性敲除CD8+ T细胞中的Plpp1基因会损害其抗肿瘤免疫功能，并通过铁死亡促进CD8+ T细胞死亡。肿瘤微环境（TME）中的不饱和脂肪酸刺激Plpp1−/− CD8+ T细胞的铁死亡。

从机制上来说，CD8+ T细胞中的PD-1信号通路导致GATA1结合到Plpp1的启动子区域，从而抑制Plpp1的表达。PD-1的阻断增加了Plpp1的表达，恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，但没有挽救Plpp1−/− CD8+ T细胞的功能障碍。因此，PD-1信号通路调节CD8+ T细胞的磷脂代谢，对免疫疗法具有治疗意义。

该研究的核心发现

肿瘤内CD8+ T细胞中由Plpp1介导的磷脂代谢发生改变；

Plpp1缺失促进CD8+ T细胞铁死亡，损害抗肿瘤免疫；

不饱和脂肪酸驱动Plpp1缺陷的CD8+ T细胞的铁死亡；

PD-1信号通过Akt-GATA1通路抑制Plpp1的表达。

总的来说，该研究初步发现PLPP1-CAR-T细胞的磷脂合成代谢增强，体内抗肿瘤功能增强。后续将进一步关注PLPP1-CAR-T细胞在不同肿瘤模型中的抗肿瘤功能，进一步优化其结构，为临床CAR-T细胞治疗提供新的改造方案。据此，张毅教授团队正在对PLPP1进行激动剂筛选，希望能为提高以PD-1单抗为主的免疫治疗临床疗效提供助力。

论文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00376-5

原标题：《Immunity：郑州大学张毅团队揭示提高癌症免疫治疗效果的新靶点——PLPP1》

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