确认肺炎支原体的过程，咋就这么难？

原创 儿科严医生 儿科严医生

工作中，没必要确定每个感染性疾病患者的病原体；但做研究时，寻找病原体是关键。

患者生病后，也许会先在家扛一扛，或者去看医生，但肯定不会直接去医学研究机构。

如果就医，医生发现患者的病情很奇特，难以诊断时，可能去翻查资料、请教同行，或转诊其他医生。有心的医生们也许会写个病案报道；如果类遇到多个类似病例，还可以写篇更高质量的系列病案报道，发表在医学期刊上，分享给同道。

接下来，研究人员就会跟进，试图揭示导致疾病的内在机制。

你看，医生有他们的优势和局限。比如，医生能够发现问题，但从根本上解释病因，通常需要科研人员的协助。医学的进步，往往需要基础研究来推动。

自去年6、7月，一场前所未有的支原体肺炎开始席卷全国；10～12月达到顶峰。

今年年初，发病率逐渐下降；但从5月开始，门诊确诊的支原体肺炎再度增多。而且在过去的三个月中，我接诊的支原体肺炎患者均为耐药菌感染。

经历这次大流行，我们对支原体肺炎的认识更加深刻。借助敏感的检测技术，我们可以及早做出精准诊断，并及时口服敏感抗生素，患儿的症状会迅速缓解。

“肺炎支原体”这个名称听起来像是一种特殊病原体。确实，在其被发现后的很长一段时间里，它被误认为是病毒，但最终确定是细菌，历时近60年，期间有数位顶尖科学家和医生参与。

这一确定过程不仅凸显了识别和分类具有独特特征的微生物的难度，也体现了科学能够自我纠错、自我否定、自我完善的特质。

由于涉及的时间跨度大，信息多，我将用两篇文章来介绍肺炎支原体发现和鉴定的过程。

01

埃米尔·鲁 & 埃德蒙·诺卡德

1898年，两位法国研究人员埃米尔·鲁 (Émile Roux) 和埃德蒙·诺卡德 （Edmond Nocard）从肺部感染的牛呼吸道分泌物中分离出一种病原体，后被命名为类胸膜肺炎微生物(pleuropneumonia-like organisms, PPLO)。

PPLO后来被认为是支原体，但在当时的医学界，这种病原体的性质并不明确。因为PPLO比常见细菌要小得多，能够通过过滤细菌的滤器。

值得一提的是，埃米尔·鲁和诺卡德的工作平台是当时世界上最顶尖的感染性疾病研究机构——巴斯德研究所。

路易斯.巴斯德

（1822.12.27—1895.9.28）

埃米尔·鲁 （1853.12.17– 1933.11.3）

皮埃尔.鲁是位医生、微生物学家和免疫学家，现代免疫学的奠基人之一，也是巴斯德最重要的合作者，一度担任巴斯德研究所所长。

他主要研究抗白喉血清。在没有抗生素的时代，抗白喉血清是第一种有效治疗白喉的药物。他还研究霍乱、结核病和狂犬病，首次提出狂犬病毒颅内传播的想法。

埃德蒙·诺卡德（1850.1.29－1903.8.2）

诺卡德是位兽医和微生物学家。他在职业生涯中也有可圈可点的发现。

比如，诺卡德和同事在1887年发现了一种导致牛乳腺炎，继而产奶量下降的链球菌，称之无乳链球菌。近40年后，它被正式命名为B族链球菌（GBS）。

没想到125年后，当我在NICU面对一个脓毒症新生儿血培养报告显示无乳链球菌生长时，还纳闷这是什么细菌。旁边的高年资医生告诉我这就是大名鼎鼎的GBS。

迄今，GBS仍然严重威胁着新生儿的健康。所以，对妊娠晚期的孕妇进行GBS筛查是产科医生的工作重点之一。

GBS阳性的孕妇，如果在分娩前接受预防性抗生素治疗，那么新生儿面临感染的风险就会显著降低。

02

霍巴特·雷曼

霍巴特.雷曼是位具有传奇色彩的内科医生、传染病学家，是20世纪早期至中期美国医学界的重要人物。

霍巴特·雷曼（1897.10.31-1986.1.18）

1938年，雷曼医生在《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association，JAMA）上发表了一篇系列病案报道。

这些肺炎患者引起雷曼医生关注的原因在于，他们的症状和当时已知的细菌性肺炎明显不同。

这些患者的症状包括声哑、咽痛、头痛、长时间发热（持续10-43天）、持续干咳，早期血白细胞数值正常，胸部X片显示炎症吸收缓慢，部分患者使用磺胺类抗生素治疗，无明确疗效。

注：磺胺类抗生素于1935年用于患者。青霉素虽然在1928年被弗莱明发现，但在1941年才正式使用。

这种特殊的肺炎被雷曼命名为“非典型肺炎”（Atypical Pneumonia）。由于从部分患者呼吸道分泌物中分离出的病原体可通过过滤细菌的滤器（表明体积很小），雷曼医生推测，这可能是一种滤过性病毒引起感染（probably caused by a filtrable virus）。

有意思的是，我在检索时发现，JAMA在1984年再次刊发了这篇论文。相比38年的首版，84年的排版更为正式（给了完整标题页），而且在文章的左上角标注了“Landmark Article”（里程碑意义的文献）。

同一篇论文，为何时隔46年再次刊发？通过搜索发现：

原来，创刊于1883年的老牌医学杂志JAMA的编辑们，在百年纪念时挑选了曾经发表的影响力最大的51篇文献（大概是平均2年发表的论文里选中1篇）。雷曼医生这篇论文的历史意义在于其首次全面、系统的描述一类特殊肺炎患者的临床特征。

不过，这篇文章并非无懈可击，雷曼医生存在误判。

为什么会误判？

雷曼医生为何推测非典型肺炎是一种可滤过性病毒（a filtrable virus）引起？主要有两个原因：

一、当时鉴定病毒和细菌的技术局限。在20世纪早期，病毒通常被定义为能够通过细菌过滤器的微小微生物。

电子显微镜下的肺炎支原体

肺炎支原体长度1-2微米，宽度0.1-0.2微米，比常见细菌小得多（通常长度1-4微米，宽度0.5-1微米），能通过当时的细菌过滤器。因为肺炎支原体太小，当时的普通光学显微镜也无法观察到。

二、患者症状的特殊性。患者反复高热、咳嗽，磺胺类抗生素治疗无效。

因为病原体体积小、感染者症状独特、且对抗生素治疗无反应，导致其被误认为是病毒。这种误判反映了当时医学知识和实验技术的局限，是可以理解的。

虽然我们目前的诊断能力远超过雷曼医生的时代，但回看这段历史，对他的工作我充满了敬意。尽管雷曼当时将非典型肺炎归因于病毒，但他报道的病例激发了进一步的病原体研究，最终导致了肺炎支原体的确定。这种推动作用拓宽了医学界对感染性疾病的理解。

另外，雷曼医生于1948年在JAMA上报道了6例特殊患者，他们的症状呈现周期性发作的特点，包括周期性发热、良性阵发性腹膜炎、周期性中性粒细胞减少症和间歇性关节痛。这是对周期性发热的最早描述之一。

同样受限于时代，尽管雷曼发现了极其罕见的周期性发热现象（又称雷曼综合征，现已归为家族性地中海热），但他无法解释周期性发病的机制。这是因为直到1953年，沃森和克里克才发现了DNA双螺旋结构，而后来的研究者发现，家族性地中海热是16号染色体短臂上的基因突变导致的自身炎症性疾病。

雷曼还是一位具有前瞻性思想的医生。比如，在上个世纪的30、40年代，尽管病原学鉴定手段有限，他依然坚持在工作中尽可能进行病因诊断，而不总是依赖于经验管理。他认为，如果医生无法深入理解疾病的本质，就难以提高其诊治能力。

此外，雷曼也是一位医学教育家，其一生致力于医生培训。在研究他的生平时，我惊讶地发现，他曾于1927年至1930年在中国北京协和医学院任教，随后还在捷克、黎巴嫩、印尼、伊朗等地传播现代医学。

雷曼医生以敢于直言闻名。上个世纪60年代初，他返回美国后，对美国医生滥用抗生素的行为提出批评。

这样尖锐的批评文字即使放在如今的中国，依然切中时弊。

长期滥用阿奇霉素，难道不是医生的失职？看到患儿血清肺炎支原体抗体阳性就用阿奇霉素，难道不是失职？给耐药肺炎支原体感染的患儿，一轮一轮的用阿奇霉素，难道不是失职？

那些滥用药物的医生愿意接受批评吗？

03

预 告

在雷曼医生创造非典型肺炎这个概念后的近三十年，业界仍然无法确定病原体是病毒、细菌，或是其他？

直到一位重量级人物的出现。这位人物曾多次出现在我的公众号文章中，他是哪位大神？下篇再说吧。

参考资料

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4801885/

https://en.wikipedia.org/wiki/Mycoplasma_pneumoniae#cite_note-Sharrer2007-20

https://en.wikipedia.org/wiki/%C3%89mile_Roux

https://en.wikipedia.org/wiki/Edmond_Nocard

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/283403

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/391531

https://wellcomecollection.org/works/y7yszuxx

https://en.wikipedia.org/wiki/Hobart_Reimann

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18920089/

原标题：《确认肺炎支原体的过程，咋就这么难？（上）》

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