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咱们来聊一聊乳腺癌内分泌治疗(二)

2024-08-25 07:58
上海
来源:澎湃新闻·澎湃号·湃客
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内分泌治疗药物之:芳香化酶抑制剂

前面提到获得英国女王伊丽莎白二世授予乔登圣米迦勒和圣乔治最杰出勋章的药理学家维吉尔·克雷格·乔登,除了发现乳腺癌内分泌治疗药物他莫昔芬外,还有一项特殊的功绩,就是在药物研发的传承方面。他启发了生物化学家安吉拉·布罗迪,研发出选择性芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂包括多种不同药物,广泛应用于乳腺癌患者的治疗。

在这部分内容展开之前,咱们先来聊一聊女性雌激素的来源:

来源之一是:卵巢;

来源之二是:肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏产生的雄激素经芳香化酶转化而来。

绝经前女性以上两个途径都有,但是卵巢是主要产生途径;

而绝经后女性则由于卵巢衰退,雌激素主要来自第二条途径。所以,对于绝经后女性,通过抑制芳香化酶,就可以减少体内雌激素的产生,从而达到治疗乳腺癌的目的。

第一代芳香化酶抑制剂:氨鲁米特

氨鲁米特又称之为氨格鲁米特,氨苯哌酮,是第一代芳香化酶抑制剂,是一种类固醇生物合成抑制剂,属于非甾体芳香化酶抑制剂。

氨鲁米特虽是芳香化酶的强效抑制剂,但对转化类固醇成为孕烯醇酮的碳链裂解酶也有抑制作用,会减少皮质类固醇的体内合成。常常会引起皮疹、共济失调和磕睡,发生率高达60%。所以需要和氢化可的松合用。

而皮质类固醇又是人体非常重要的激素,虽然近些年来,由于戴上了“兴奋剂”的帽子,而被大家诟病,但其本身其实是人体维持正常的生理功能而必需的由肾上腺皮质产生的天然分泌物。

所以这个药物从问世开始,就一直毁誉参半,在临床上的使用也是坎坷不断。

第二代芳香化酶抑制剂:福美司坦

福美司坦属于第二代芳香化酶抑制剂。研究显示,福美司坦可引起绝经后女性24小时内平均血浆雌激素水平下降40%,给药7天可下降80%。

当然,福美司坦也有新的用途。比如治疗早期子宫内膜癌、抑制念珠菌的生长、联合用药的使用等。

第三代芳香化酶抑制剂:也是目前临床上最为广泛使用的,包括甾体类的依西美坦,非甾体类的来曲唑和阿那曲唑。

依西美坦:

于1999年底获得欧美等国家批准,主要用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。

依西美坦与体内芳香化酶的结合是不可逆的,所以也称之为“芳香化酶灭活剂”。

同时,不像一代的氨鲁米特,依西美坦即使在高浓度的时候,对肾上腺内皮质类固醇和醛固酮的生物合成也没有明显影响。

来曲唑:

来曲唑是可逆性结合的芳香化酶抑制剂,也不会干扰其他固醇类激素的合成。

阿那曲唑

阿那曲唑在1995年经美国食品和药品管理局批准用于治疗转移性乳腺癌,1999年中国国家药品监督管理局批准它在国内上市。

除了第三代的芳香化酶抑制剂外,临床上乳腺癌患者还会经常听说或者处方的药物是雌激素受体调节剂氟维司群。

氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂,它可以通过与雌激素受体结合,导致受体功能失活,同时还能引起雌激素受体降解和信号通路的阻断,产生内分泌治疗的作用。

绝经前的女性患者还有一个被亲切的称为“肚皮针”的药物,也就是卵巢去势药物,常见的为戈舍瑞林和亮丙瑞林。它的主要用途是让患者的卵巢“休眠”,从而不再分泌雌激素。

博观而约取,厚积而薄发,通过几代科学家和医学家的共同努力,乳腺癌的内分泌治疗初现曙光。后面更多的内分泌治疗药物的研发,及近几年靶向药物的研发,给乳腺癌的内分泌治疗带来了更多的希望。

乳腺癌内分泌的靶向药物

近几年来,乳腺癌内分泌治疗的最大进展就是靶向药物的发展。

虽然有多种内分泌治疗药物可以选择,但是耐药的事情难以避免。

目前认为,大多数的耐药可能与雌激素受体缺失、雌激素受体基因突变、协同刺激因子的表达改变、生长因子受体通路活化(PI3K/AKT/mTOR通路)和细胞周期蛋白激酶(细胞周期蛋白依赖性激酶)信号通路的活化有关。

研究者试图通过对这些耐药机制寻找合适的靶向药物来进一步提高内分泌治疗疗效和克服内分泌治疗耐药。

目前已经见到曙光的有以下几类:

 

CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂,中文全称是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂。

细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程,一个完整的细胞周期包括DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)与DNA合成后期(G2期)和细胞分裂期(M期)四个阶段。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6主要在G1期发挥作用。确保了细胞在适当的时间点进入DNA复制阶段,从而维持正常的细胞周期进程。

乳腺癌中,细胞周期蛋白依赖性激酶4/6途径常常被异常激活,导致细胞周期失控和肿瘤异常增长。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂就是一种作用于细胞周期信号通路的靶向治疗药物。它选择性靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,抑制细胞周期G1向S期转化。

我国已有哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利4款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂获批上市。它们的诞生改变了乳腺癌内分泌治疗的格局。

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

很多的研究证明,PI3K/AKT/mTOR细胞信号通路在肿瘤细胞的生长、存活、增殖和代谢中发挥重要作用。

PI3K、AKT和mTOR是整个信号通路中的三个主要连接枢纽,也是可靶向的关键位置。

大约一半的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性的乳腺癌中可观察到这个信号通路的基因突变

PI3Kα抑制剂

目前乳腺癌领域的PI3Kα抑制剂主要包括Alpelisib和Inavolisib。

两个药物都表现出了对PIK3CA突变的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性乳腺癌的优异疗效。

相对而言,Inavolisib对PI3Kα的选择性更高,抑制作用持续存在。所以,在有效抑制肿瘤细胞增殖和生长外,还可以避免低选择性药物可能会导致的全身性副作用。

mTOR抑制剂:依维莫司

依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂,在数个肿瘤的治疗中都进行过研究和探索。

依维莫司于2012年被FDA批准用于治疗绝经后晚期乳腺癌。

AKT抑制剂

AKT在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。

AKT过度活化可导致肿瘤发生、转移以及产生耐药性。

目前,已有多款AKT抑制剂展现出治疗潜力。2023年11月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布,批准AKT抑制剂Capivasertib上市。

今年,另一个AKT抑制剂Afuresertib也在研究中显示出初步的有希望的疗效和良好的安全性。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂

HDAC抑制剂是通过表观遗传作用来进行靶向治疗的。

它可以通过对特定HDAC亚型的抑制及由此产生染色质重构与基因转录调控作用抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡,可以诱导和增强自然杀伤细胞和抗原特异性胞毒T细胞介导的肿瘤杀伤作用及抑制肿瘤病理组织的炎症反应。

目前,可以获得的HDAC抑制剂有西达本胺和恩替诺特。

 

除了上述靶点和药物外,雌激素受体下调剂及抗体偶联药物等其它药物在乳腺癌的内分泌治疗中也有一些研究,有一定的临床应用潜力。

随着对乳腺癌治疗靶点的认识加深,越来越多的新药有望攻克内分泌治疗耐药的难题,为患者带来更长的生存期。

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    泰国工厂屋顶变成了电站真是太厉害了!中泰合作,共同推进低碳生产。
    2023-11-26 ∙ 广东
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