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Cell子刊：王军平/杜长虹团队揭示丝氨酸代谢通过防止铁死亡以保护造血干细胞

2024-08-24 15:57

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

机体的终生造血功能主要由定植于骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）所维持。正常情况下，骨髓HSC数量和功能均较为稳定，但在电离辐射诱导的骨髓放射损伤等情况下，HSC数量严重减少和功能障碍会导致造血功能衰竭的发生。王军平/杜长虹团队围绕骨髓造血放射损伤与修复的发生机制与救治开展了深入研究。该团队前期研究发现，铁死亡是骨髓放射损伤后HSC死亡的主要形式之一，并且骨髓造血呈现髓系偏向分化的特点，但其发生机理目前尚不清楚，而且缺乏有效的防护措施。

HSC稳态的维持受内在因素与造血微环境中的外在因素共同调控。最近研究发现，骨髓造血微环境中氨基酸分布较血液循环有很大的不同，而且骨髓HSC氨基酸代谢特点也明显区别于其下游祖细胞。丝氨酸是一种非必需氨基酸，绝大部分成体细胞都具备一定的丝氨酸从头合成能力，理论上机体对丝氨酸缺乏较为耐受。但在肿瘤治疗研究中发现，丝氨酸饮食限制却有着明显的造血毒性。这些现象提示，骨髓HSC丝氨酸代谢可能较为独特。

2024年8月23日，陆军军医大学军事预防医学系防原医学教研室王军平/杜长虹团队（刘超男、余宽为共同第一作者）等在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Mitochondrial serine catabolism safeguards maintenance of the hematopoietic stem cell pool in homeostasis and injury 的研究论文。

该研究揭示了造血干细胞（HSC）内一种独特且异质性的丝氨酸代谢，并确定了小鼠造血干细胞为丝氨酸营养缺陷型细胞，其维持依赖于外源性丝氨酸以及随后由SHMT2-MTHFD2轴驱动的线粒体丝氨酸分解代谢，线粒体丝氨酸分解代谢产生NADPH以维持氧化还原平衡，从而降低造血干细胞的铁死亡敏感性。饮食中丝氨酸缺乏，或对SHMT2-MTHFD2轴进行基因或药理学抑制，会增加造血干细胞的铁死亡敏感性，导致造血干细胞库的维持受损。此外，外源性丝氨酸补充，通过促进线粒体丝氨酸分解代谢以减轻铁死亡，从而保护造血干细胞免受辐射诱导的骨髓抑制性损伤。

这些发现将丝氨酸从一种非必需氨基酸的传统观点重新定义为维持造血干细胞库的必需微环境代谢物。

在这项最新研究中，研究团队结合单细胞测序分析发现，骨髓HSC丝氨酸代谢较为独特，表现为其较下游祖细胞有着较强的丝氨酸摄取和分解能力以及较弱的丝氨酸合成能力，导致其对外源性丝氨酸极为依赖；同时，骨髓HSC丝氨酸代谢还存在异质性，尤其是平衡分化HSC较髓系偏向HSC对外源性丝氨酸的依赖性更强。因此，丝氨酸饮食限制后，小鼠骨髓HSC尤其是平衡分化HSC维持受损，导致髓系偏向HSC相对克隆优势，进而引起髓系偏向造血。

丝氨酸限制时，HSC蛋白质合成并未受到明显影响，研究团队由此推测，丝氨酸利用障碍可能导致了HSC维持受损。骨髓HSC有着较强的线粒体丝氨酸分解代谢能力，而SHMT2是线粒体丝氨酸分解代谢的开关。SHMT2条件性敲除也会导致小鼠骨髓HSC维持受损，而且SHMT2抑制不会加重丝氨酸限制引发的HSC维持受损。这些结果表明，线粒体丝氨酸分解代谢障碍是丝氨酸限制引发骨髓HSC维持受损的主要原因。

结合测序分析，研究团队发现，线粒体丝氨酸分解代谢障碍会导致骨髓HSC铁死亡易感性显著升高。在机制上，线粒体丝氨酸分解代谢所产生的NADPH是骨髓HSC抵抗铁死亡所必须的。进一步发现，小鼠放射损伤后会迅速出现低丝氨酸血症，而由此导致的线粒体丝氨酸分解代谢障碍是促发骨髓HSC铁死亡和髓系偏向分化的重要因素。相反，通过补充丝氨酸不但可减轻骨髓放射损伤后HSC铁死亡的发生，而且可显著升高重度放射损伤小鼠的存活率。