出生缺陷可防可控之遗传相关的孕前检查

撰稿：复旦大学妇产科医院 生殖内分泌科 潘洁雪 

审核：金丽

出生缺陷是指婴儿出生时就存在的各种身体结构、功能或代谢方面的异常。根据2012年发布的《中国出生缺陷防止报告》统计，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，但由于我国人口基数庞大，每年新增出生缺陷患儿达90万人，平均每30秒就有一个缺陷患儿出生。

出生缺陷可由染色体异常、基因突变等遗传因素或环境因素引起，也可由这两种因素交互作用或其他不明原因所致。大约40%的出生缺陷来自遗传因素，因此婚前和孕前的保健及必要的遗传咨询非常重要。根据遗传物质的改变形式，遗传病可以分为染色体病、单基因病和多基因病。目前可防可控的遗传相关的出生缺陷主要有染色体病和单基因疾病。

1.  染色体病

由于染色体数目异常或结构异常引起的疾病称之为染色体病。

在普通人群中，大约99%的人染色体正常，表现为46，XX（正常女型）或者46，XY（正常男型）。剩余的1%人群，染色体可以是多态，或者染色体平衡易位或者罗氏易位。

我们以平衡易位为例（图1），对于一个平衡易位的人，他本人没有遗传物质的增加或者丢失，是一个没有任何异常表型的人。但是在其生育过程中，平衡易位染色体分离形成配子（即精子或卵子）的过程中，将形成特殊的四射体结构。这种四射体在后期减数分裂时，发生多种情况的分离，可形成18种配子，其中仅有一种是正常的(可发育成完全正常的个体)，一种是平衡配子(可发育成平衡易位携带者的个体)，其余16种配子均为单体或部分单体、三体或部分三体等异常。发生异常组合的概率较高，导致胚胎染色体异常而表现为不孕或胚胎发育不良（胎停育、自然流产、生化妊娠、空囊）。

图1:染色体平衡易位配子发生及胚胎形成

因此，对于原发不孕或有过胚胎停育、自然流产或反复生化妊娠等不良孕产史的夫妇，我们推荐夫妻双方做染色体的核型分析，排除父母源性的染色体结构变异造成胚胎发育不良。当然，如果单纯的孕前检查，我们也鼓励将染色体核型分析列为孕前检查的项目。

对于孕前发现的染色体异常，建议携带检查结果于生殖遗传门诊咨询，必要时行胚胎植入前检测（PGT，俗称第三代试管婴儿技术）降低不良孕产事件发生的概率。

2.  单基因病

由于单个基因突变所引起的疾病称之为单基因病。单基因病根据其模式可以分为显性遗传病和隐性遗传疾病。

显性遗传病，顾名思义就是只要携带就会患病或者有较高的患病率；这种都是伴随着代代相传的相同的或者类似的表型，比如临床上多见的多囊肾、马凡综合征（表现为主动脉瘤、主动脉夹层；晶状体脱位）或者遗传性肿瘤家系（神经内分泌瘤、BRCA1基因突变的乳腺癌/卵巢癌家系）等。

因此，我们推荐家族中有相关病史的，在怀孕前都进行孕前咨询，以降低出生缺陷的代际传递。

隐性遗传病，即由染色体上一对等位基因控制性状的遗传病，其致病基因为隐性基因。根据致病所在染色体的不同，可分为常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传。

常染色体隐性遗传病的性状由位于常染色体上的一对等位基因控制，与性别无关。其群体发病率约为0.2%-0.25%。如果用A来表示显性基因，a来表示隐性基因，即致病基因，则二者组成的等位基因共有三种模式：AA、Aa、aa。其中，基因型为Aa的人，其表型正常，但是携带有致病基因，故称为携带者；基因型为aa的人，通常表型异常，即为患者。来自父方的精子和母方卵细胞在减数分裂形成的过程中，同源染色体分离，位于对应位置的等位基因被随机分到不同的精子或卵细胞中。例如，一对携带者（Aa）结为夫妻，二人表型正常，但两人均会形成A和a两种配子，在后续会有1/4的机率形成隐性纯合子aa的受精卵，着床出生即后为患病子女。常见的常染色体隐性遗传病有耳聋、苯丙酮尿症等。

X连锁隐性遗传病致病的突变基因位于X染色体上，由于女性有两条X染色体，而男性只有一条，故该类疾病与性别有关。如果用XA来表示显性基因，Xa来表示隐性基因，因此在女性中只有XaXa为患者，男性中XaY为患者，其余类型表型正常。如果一对XAXa与XAY的夫妻结合，二人表型均正常，仍有可能生出XaY的男性患儿。常见的X连锁染色体隐性遗传病有进行性假肥大性肌营养不良症，血友病等。

隐性遗传病的发病特点有哪些？

由于常染色体隐性遗传病的致病基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关,男女发病机会相等,患者的分布往往是散发的,有时在整个家族中可能只会发现一个患者。患者的双亲表型往往正常，但都是隐性致病基因的携带者。近亲婚配时,子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先,往往是某种共同隐性致病基因的携带者。

X连锁隐性遗传病的致病基因位于性染色体上，因此其发生与性别相关，男性患者往往多于女性患者，在一个家族中甚至只有男性患者。通常这种疾病在家族中表现为隔代遗传，父母无病时，儿子可能患病，女儿不会患病，但女儿可能会作为携带者继续向下一代传递致病基因。

隐性遗传病能否预防？如何预防？

可以预防。通过禁止近亲结婚，婚前检查，孕前检查，胚胎植入前检测等都可以预防大部分常见的隐性遗传病。同时，基因技术的进步使得多重基因检测得以发展，可以同时检测数百种遗传疾病，这种方法被称为扩展性携带者筛查（ECS）。它可以在不考虑种族、地域、家族史的条件下，同时筛查成千上百种疾病基因突变的携带情况。

基于国际指南指导及中国人群特点，我院已经开展扩展性携带者筛查项目，针对致病基因携带率高的155种单基因隐性遗传病进行检测，科学、全面、精准地帮助育龄夫妻尽早了解自身单基因隐性遗传病致病变异的携带情况，提示可能面临的生育风险。