【科技前沿】Nature Communications｜复旦大学徐彦辉团队合作最新Nature子刊

哺乳动物TIP60是一种具有组蛋白乙酰化和组蛋白二聚体交换活性的多功能酶。它在多种细胞过程中发挥作用，包括转录、DNA修复、细胞周期控制和胚胎发育。

2024年8月17日，复旦大学徐彦辉、王茜敏、Wang Li共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Structure of the human TIP60 complex”的研究论文，该研究阐明了人类TIP60的分子结构，并提供了该复合物如何与核小体结合的结构见解。

研究阐述人类TIP60复合物的低温电镜结构，其核心亚复合物和TRRAP模块被细化到3.2-Å分辨率。从结构上看，EP400是集成了马达模块、ARP模块和TRRAP模块的主干网。RUVBL1-RUVBL2六聚体作为马达模块中EP400 ATP酶和YL1组装的刚性核心。在ARP模块中，一个ACTL6A-ACTB异源二聚体和一个额外的ACTL6A与EP400 HSA螺旋形成疏水接触，由DMAP1、EPC1和EP400之间的网络相互作用支撑。ARP模块稳定地与运动模块结合，但灵活地与TRRAP模块捆绑在一起，表现出人类TIP60的独特特征。核小体结合的人类TIP60的结构揭示了位于核心亚复合物和TRRAP模块之间的非结合核小体。

核小体是真核细胞中染色质的基本重复单元，含有约147bp的DNA，包裹着由两个组蛋白H2A-H2B异源二聚体和一个组蛋白H3-H4异源四聚体组成的组蛋白八聚体。核小体包装主要通过调节核小体占据、共价组蛋白修饰和组蛋白变异组成来改变染色质结构和调节基因组功能。核小体的调控主要由ATP依赖性染色质重塑复合体和组蛋白修饰复合体执行。染色质重塑器是包含SWI2/SNF2家族ATP酶亚基的分子机器，它在染色质重塑活动中起关键作用。染色质重塑蛋白一般分为四个家族：SWI/ SNF、ISWI、CHD和INO80。组蛋白乙酰化是最重要的调节性组蛋白修饰之一，通过中和带正电荷的赖氨酸尾部来破坏八聚体核心与核小体DNA的结合，因此提供了一种促进基因表达的表观遗传修饰。组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物可逆地调节细胞中组蛋白乙酰化水平。

虽然先前的研究已经证明了ATP依赖性重塑复合物和组蛋白修饰复合物在染色质结构调节中的功能相互作用，但人类TIP60 (hTIP60)复合物的独特之处在于它同时具有染色质重塑和组蛋白修饰活性。hTIP60复合体最初被鉴定为具有组蛋白乙酰转移酶活性和DNA解旋酶活性的多亚基复合体。作为酵母NuA4 (yNuA4)复合体的13个亚基的对应物，hTIP60由yNuA4的12个等效亚基(Eaf5除外)组成，并对组蛋白H2A、H2A表现出HAT活性。hTIP60已被报道促进标准组蛋白H2A被其变体H2A取代。此外，hTIP60由9个亚基组成，相当于ySWR-C的成分，包括ATP酶亚基和肌动蛋白相关蛋白(ARPs)。由于在重塑活性和分子组成上的相似性，hTIP60也被认为是ySWR-C的同源物。因此，两个酵母染色质调节复合体NuA4和SWR-C可能在进化过程中合并成一个双重功能的hTIP60复合体。

apo hTIP60的总体结构（图源自Nature Communications ）

据报道，哺乳动物TIP60复合物调节多种细胞过程。由于具有组蛋白二聚体交换活性，hTIP60也被提出促进含有H2A.Z/ H3.3的核小体的产生，这些核小体在启动子和增强子区域富集，从而影响转录。此外，H2A的乙酰化。KAT5亚基中的Z与转录激活紧密相关。EP400和KAT5也被报道在DNA双链断裂修复过程中一起改变核小体的稳定性。此外，哺乳动物TIP60复合物对早期胚胎发育很重要，是维持胚胎干细胞特征所必需的。研究还发现hTIP60复合物在细胞周期调控和细胞凋亡中发挥作用。

hTIP60是一个分子量约为1.7兆道尔顿的超大型配合物。它由17个亚基组成，包括MBTD1、EP400、DMAP1、YEATS4、ACTL6A、ACTB、EPC1、KAT5、ING3、MEAF6、MRG15、MRGBP、TRRAP、YL1、RUVBL1、RUVBL2和BRD8。EP400有两个酵母对应物，分别是yNuA4中的Eaf1和ySWR-C中的Swr1。MBTD1是一种H4K20me读取器，被鉴定为hTIP60的一个组成部分，调节基因表达和DNA修复。酵母中不存在MBTD1同源物。在酵母中与hTIP60亚基相对应的其他亚基包括Swc4、Yaf9、Arp4、Actin、Epl1、Esa1、Yng2、Eaf6、Eaf3、Eaf7、Tra1、Swc2、RvB1、RvB2和Bdf1。基于以往对hTIP60及其与yNuA4和ySWR-C的同源性的研究，研究将hTIP60分为5个模块：包含EP400-ATP酶的马达模块、调节ARP模块、催化HAT模块、具有组蛋白标记阅读器(具体为BRD8中的bromodomain和MRG15中的chromodomain)的独立于NuA4的转录与核小体相互作用(TINTIN)模块和转录激活子结合的TRRAP模块。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51259-z#Abs1

本文转载自公众号“iNature”

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原标题：《【科技前沿】Nature Communications｜复旦大学徐彦辉团队合作最新Nature子刊》

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