Adv Sci | 浙大一院团队发现食欲素调控抑郁症认知功能障碍新机制

近日，浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科路静/胡少华团队与康复医学科陈作兵团队在国际学术期刊《Advanced Science》上发表了题为"Hypocretin-1/Hypocretin Receptor 1 Regulates Neuroplasticity and Cognitive Function through Hippocampal Lactate Homeostasis in a Depressed Model"的研究论文，深入探讨了hypocretin-1/HCRTR1（食欲素/食欲素受体1）与抑郁症神经可塑性及认知功能之间的关联。该研究通过建立不同动物模型及体外星形胶质细胞与神经元共培养体系，揭示了hypocretin-1可能通过HCRTR1-HIF1α信号通路调节乳酸代谢，影响海马神经元突触可塑性及神经发生，导致认知功能受损。这些发现不仅为理解抑郁症中hypocretin-1/HCRTR1的功能提供了分子层面的见解，也为抑郁症的治疗提供了新视角和潜在靶点。

抑郁症是世界范围内最普遍的精神疾病之一，其病理特征包括海马体积减少和神经可塑性破坏。认知功能障碍是一种普遍存在的症状，持续影响抑郁症患者的生活质量和社会功能。葡萄糖代谢紊乱在抑郁症的发病机制中起着关键作用。大量证据表明，抑郁症患者和动物模型在海马体中表现出葡萄糖代谢受损，与认知功能有着复杂的联系，因此迫切需要深入研究抑郁症患者海马体能量代谢紊乱导致认知障碍的机制。乳酸是糖酵解过程中丙酮酸通过反催化产生的一种重要的能量底物，对维持神经功能和认知过程至关重要。虽然已经发现食欲素系统调节外周血血糖水平，并通过下调葡萄糖转运蛋白表达和乳酸脱氢酶A来减少乳酸的产生，但关于hypocretin-1如何在分子水平上调节葡萄糖代谢和乳酸生成，仍然缺乏了解。因此，它们之间的确切关系仍有待阐明。

研究者建立慢性不可知应激（CUMS）抑郁模型，并给予HCRTR1拮抗剂（SB-334867）治疗。结果证实了CUMS小鼠食欲素系统失调，HCRTR1拮抗剂改善CUMS引起的焦虑和抑郁样行为及认知障碍。

HCRTR1拮抗剂显著改善了CUMS引起的海马中神经元损伤及突触相关蛋白表达和神经发生的减少，部分恢复了CUMS诱导的糖酵解途径的破坏，逆转CUMS小鼠海马乳酸水平的下降及GLUT1、MCT1、MCT4等糖酵解相关因子mRNA表达的异常。海马体BDNF与抑郁和认知障碍相关的研究早已被证实。CUMS小鼠海马BDNF水平显著降低，海马BDNF与乳酸呈显著正相关。与此同时，PGC-1α-Sirt1-BDNF通路及HIF-1α mRNA表达也在CUMS组显著降低，HCRTR1拮抗剂治疗后恢复。因此，hypocretin-1水平升高可能通过HCRTR1负向调节HIF-1α调控海马糖酵解相关因子的表达和乳酸释放，从而导致抑郁症患者神经可塑性受损和认知功能障碍。

为确定海马星形细胞HCRTR1是否参与抑郁样行为和认知障碍的调节，研究者建立海马星形胶质细胞HCRTR1敲低（GFAP-HCRTR1-KD）小鼠。GFAP-HCRTR1-KD小鼠在行为学测试中成功改善CUMS诱导的抑郁焦虑样行为及认知损伤，恢复CUMS诱导的海马乳酸及乳酸脱氢酶水平的失调，显著改善海马突触后致密区损伤，恢复神经可塑性。这些发现也为HCRTR1在海马星形胶质细胞中调节乳酸生成、突触可塑性，从而减轻抑郁样行为和认知障碍提供了令人信服的证据。

综上所述，该研究表明hypocretin-1升高可抑制海马星形胶质细胞中HIF-1α的表达，导致星形胶质细胞中乳酸的产生和释放减少，最终损害神经发生和突触可塑性，从而导致抑郁样行为和认知缺陷。

本研究由国家自然科学基金面上项目（82271561）、浙江省医药卫生科技计划项目（2022RC024）、浙江省重点研发计划（2022C0303）资助完成，研究得到了全省精神障碍精准诊疗重点实验室、浙江大学脑科学和脑医学学院周煜东教授、良渚实验室等的大力支持。

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