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【前沿进展】Nat Commun | “骨治”的减肥策略：许韧团队发现新型骨源因子-SLIT2靶向…

2024-08-12 17:13

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

脂肪细胞分为两类：通过耗能散热的褐色脂肪细胞（Brown Adipocytes，BAT）和储存能量的白色脂肪细胞（White Adipocytes，WAT）。白色脂肪细胞在特定刺激下（如寒冷环境）可以转变为具有褐色脂肪细胞特性的“米色”脂肪细胞，这一过程被称为白色脂肪细胞的“棕色化”（Browning），对全身能量平衡和预防代谢综合征具有显著益处。除脂肪细胞自身调节产热的因素外，越来越多的证据表明，器官间的相互作用在这一过程中也起到了至关重要的作用：如肝脏可以通过分泌FGF21（纤维母细胞生长因子21）作用于中枢神经系统，调控白色脂肪细胞的“棕色化”；免疫系统来源的镍纹蛋白类似物（Meteorin-like，Metrnl）可以通过调控嗜酸性粒细胞合成白介素从而刺激白色脂肪细胞的“棕色化”过程。然而作为具有重要内分泌功能的骨组织，其与脂肪组织产热之间的关联尚不清楚。

2024年8月6日，厦门大学许韧教授团队联合中南大学湘雅医院吕红斌教授和美国康奈尔大学医学院Matthew Greenblatt 教授团队合作在Nature Communications 在线发表题为Bone controls browning of white adipose tissue and protects from diet-induced obesity through Schnurri-3-regulated SLlT2 secretion 的研究论文。该研究揭示了一种由骨骼分泌的蛋白质对脂肪代谢的关键作用。这一发现为治疗肥胖症和相关代谢疾病提供了全新的视角和潜在的治疗途径。

该研究使用了Schnurri-3（SHN3）适配蛋白的高骨量小鼠模型（Shn3-/-小鼠），研究人员将Shn3-/-小鼠饲喂高脂饮食12周后，发现这些小鼠在高脂饮食（HFD）下展现出对饮食诱导肥胖的强大抵抗力，并表现出更好的葡萄糖代谢能力和更高的胰岛素敏感性。研究团队通过基因敲除小鼠模型，组织学染色，高脂饲喂代谢水平监测，RNA-seq，蛋白质组学质谱等一系列实验证实了骨骼中的成骨细胞是这一现象的关键驱动因素。研究团队还进一步设计体内外实验，证实确实SHN3缺失的成骨细胞可以通过分泌骨源性因子的方式，调控脂肪产热，进而发挥抵抗饮食诱导性肥胖的作用。

SHN3基因敲除可促进白色脂肪“棕色化”

研究进一步表明，缺失SHN3的成骨细胞通过分泌一种名为SLIT2的蛋白质C端片段（SLIT2-C）进而促进白色脂肪组织的“棕色化”进程。SLIT2-C不仅在小鼠体内循环中占据重要位置，还在高脂饮食诱导的肥胖中扮演了重要角色。

骨特异性SLIT2缺失导致机体储脂大幅增加

最后，研究人员还使用了AAV病毒载体介导的基因沉默技术，成功在小鼠体内实现了SHN3的靶向抑制，从而验证了该策略在减轻肥胖、改善代谢和提升骨量方面的“一石二鸟”潜能。

靶向抑制SHN3保护骨量同时减轻HFD诱导的肥胖

综上，该研究揭示了SHN3基因敲除后，成骨细胞可通过分泌骨源性SLIT2-C，促进白色脂肪细胞棕色化，进而发挥抵抗饮食诱导性肥胖、改善糖代谢的作用。这一发现进一步证实了骨骼不仅仅是支持身体结构的静态器官，更是活跃参与全身能量代谢的内分泌器官。该研究阐明了通过调控骨SHN3-SLIT2轴，不仅可能治疗骨质疏松症，而且有助于改善肥胖相关代谢性疾病。该研究同时针对这两种严重危害人类健康的慢性疾病，对未来开发新型治疗方法提供了重要的理论支撑，具有重要的生物学意义和潜在的临床价值。