《自然》：科学家首次发现，正常肝细胞竟会促进癌症肝转移，填补癌症转移假说空白

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从原发灶脱离的第N天之后，在血液中历经九九八十一难的癌细胞大军，仅有万分之二的癌细胞还活着。

突然，传出了一段若隐若现的对话。

癌细胞：咦？我感觉我们好像到肝了。

肝细胞：好像是癌细胞来了。

癌细胞：肝细胞，是你们吗？我是癌细胞。

肝细胞：是的！癌细胞，你们终于到了！兄弟们快接客。

癌细胞：兄弟们，可以苏醒啦，可以安营扎寨啦！

在一片欢呼声中，长途跋涉而来的癌细胞在肝脏里扎根了、壮大了。

（以上内容，纯属虚构；如有雷同，纯属鬼扯。）

今天，由瑞士苏黎世联邦理工学院Andreas E. Moor领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果，于是就有了上面那部分内容。

Moor团队发现，脱离原发灶的肠癌、胰腺癌和黑色素瘤等癌细胞，细胞表面往往有很多信号素semaphorin，这种信号素蛋白会与正常肝细胞表面的神经丛蛋白plexin B2结合；二者的结合会给癌细胞释放一个重要的信号：是时候从有利于转移的上皮-间充质转化（EMT）状态，逆转到有利于定殖的间充质-上皮转化（MET）状态了[1]。最终实现了癌症的肝转移。

简单来说，Moor团队这项研究揭示了远处转移的癌细胞确定转移灶并启动转移灶形成的机制。不难看出，这一发现对于癌症转移的预防有重要意义。此外，它还填补了癌症转移的“种子与土壤”假说的关键空白。

▲ 论文首页截图

转移是癌症导致患者死亡的罪魁祸首。

然而，我们对癌症的转移仍缺乏全面的认知。

虽然“种子与土壤”假说已经提出近150年了，但是大多数的研究集中在“种子”本身或者“种子”远程调节“土壤”的机制上。至于“土壤”是否以及如何影响“种子”癌细胞的状态和命运，从而促进或阻碍转移灶的形成，目前仍无人知晓[2]。

作为研究体内细胞相互作用的专家，Andreas E. Moor想搞清楚进入肝脏的癌细胞是如何与肝脏细胞互动，并最终形成转移灶的。

为此，他们设计了一种可以揭示体内细胞与细胞间相互作用的实验技术——CRISPR调节的转录激活（CRISPR-a）。还提出了一个假设：接种癌细胞之后，与过表达促转移因子的肝细胞相互作用的癌细胞会形成转移灶，而与过表达抑制转移因子的肝细胞相互作用的癌细胞无法形成转移灶。

▲ CRISPR-a技术流程

在CRISPR-a技术和上述假设的支持下，Moor团队开始大规模的筛选工作。最终，他们发现肝细胞表达的神经丛蛋白plexin B2能直接与癌细胞相互作用。

在小鼠肝脏中过表达plexin B2的编码基因Plxnb2，会导致转移灶的数量增加3倍，而且这种促进作用在肠癌、胰腺癌和黑色素瘤的转移实验中均有体现。

▲ 过表达Plxnb2会促进肠癌（AKPS）、胰腺癌（KPC）和黑色素瘤（D4M-3A）转移

为了展现plexin B2促转移的能力，Moor团队还做了一组数据。

Plxnb2基因过表达小鼠接种肠癌细胞系（AKPS）之后，86%的小鼠会形成自发肝转移灶；而Plxnb2基因正常表达小鼠这一数据为29%。值得注意的是，如果敲除Plxnb2基因的话，即使接种转移潜力更强悍的肠癌细胞系（APTAK），转移灶形成率也会暴跌。

▲ plexin B2有强大的促转移能力

随后基于组织学的研究让Moor团队发现，转移率增加不是由Plxnb2过表达导致的肝脏环境改变引起的，而是由癌细胞与肝细胞的直接相互作用引起的。

如果是这样的话，肝细胞与癌细胞的接触，到底给癌细胞带来了哪些变化呢？

测序结果显示，在Plxnb2过表达的肝脏中，癌细胞里的KLF4水平升高。KLF4会抑制上皮-间充质转化（EMT），而上皮-间充质转化是癌症转移的重要条件，因此在转移性癌细胞中，KLF4的水平往往比较低。

既然KLF4水平升高，说明上皮-间充质转化肯定要被抑制。要是上皮-间充质转化被KLF4抑制并逆转为间充质-上皮转化（MET）的话，就会促进癌细胞从转移阶段切换到增殖阶段。

基于细胞生物学和转录组学数据，Moor团队证实，进入Plxnb2过表达肝脏的癌细胞，确实从上皮-间充质转化（EMT）逆转为间充质-上皮转化（MET），而且癌细胞也确实进入了快速增殖状态。

▲ Plxnb2过表达肝脏中，癌细胞的增殖明显更活跃

在研究的最后，Moor团队证实，肝细胞的plexin B2是通过与癌细胞上的配体IV类semaphorins结合，发挥促进癌症转移作用的。

将上面的分子机制整合起来，我们就可以发现肝细胞帮助癌细胞启动转移灶形成的过程。表面有semaphorins的癌细胞进入肝脏之后，一旦与表面有plexin B2的肝细胞结合，就会导致癌细胞的KLF4水平升高，癌细胞就会从转移模式切换到增殖模式，构建转移灶。

▲ 机制示意图

好消息是，Moor团队还发现，抑制肝细胞中plexin B2的表达，或敲除癌细胞中IV类semaphorins的编码基因，就可以阻断肝细胞和癌细胞之间的相互作用，几乎能完全抑制肝转移灶的形成。

这也意味着，Moor团队的这项研究成果为开发预防癌症转移的药物提供了潜在靶点。

参考文献：

[1].Borrelli, C., Roberts, M., Eletto, D. et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3

[2].https://www.nature.com/articles/d41586-024-02235-6

本文作者丨BioTalker

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