育龄期女性，子宫内膜异位症手术后，该如何用药？

作者：上海中医药大学附属普陀医院 妇产科 朱小丹 副主任医师

近日在生殖内分泌门诊，接诊了数位子宫内膜异位症（又称内异症）术后的育龄期女性，来打GnRHa针，询问GnRHa注射结束后如何后续用药？有生育要求的姑娘告诉我：手术医生只说打完针后去怀孕。我询问手术子宫内膜异位症的AFSM分期和EFI生育指数？姑娘表示：不清楚。还有近期无生育要求的姑娘，对于GnRHa注射结束后是否用药，如何用药？也同样表示：不清楚。

其实，近年来业界已将内异症视为慢性疾病，提出“长期或终生管理”的理念。但很多内异症患者对此并不理解。所以今天，我们就育龄期女性子宫内膜异位症手术后的长期管理，和大家聊一聊。

一、什么是子宫内膜异位症的长期管理？

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是指有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）种植在子宫内膜以外的位置，生长、浸润，并随卵巢激素的变化出现周期性出血及其周围组织纤维化，形成异位结节和血肿，最常发生于盆腔腹膜和卵巢。

内异症是育龄期妇女的常见病，发病率高达10-15%，其可导致痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕等，严重影响患者的生活质量。“疼痛、复发、不孕”是内异症患者面临的三大临床难题。由于内异症具有病程长、易复发（术后5年复发率可达50%）等特点，近年来国内外学者均将其视为慢性疾病，推荐将慢病的长期管理理念和模式引入到内异症的治疗方案中，提出“长期或终生管理”的理念，旨在有效控制疼痛、减少和预防复发的同时保护生育功能，为患者提供全面、连续、主动的管理方案。

二、育龄期女性的术后管理

育龄期妇女是内异症的高发人群，其典型的临床症状是盆腔疼痛，70%~80%的患者有不同程度的盆腔疼痛，包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛、排便痛、疼痛过敏以及中枢性疼痛等。痛经常是继发性，进行性加重。临床表现也可有月经异常。40%~50%的患者合并不孕，17%~44%的患者合并盆腔包块。手术是育龄期内异症患者的重要治疗方法，主要适用于 合并不孕或附件包块直径≥4 cm 者，以及药物治疗无效者。手术的目的在于明确诊断、减灭病灶、缓解症状、恢复解剖、促进生育。

（一）无生育要求的育龄期女性术后管理 

对于暂无生育计划的育龄期内异症患者，术后长期管理的目标主要是减少和避免复发。术后长期管理以药物治疗为主，包括孕激素类、复方短效避孕药COC、促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a及中药等。药物治疗需长期坚持。在药物的选择上，我们应该注重疗效好、耐受性好的药物；在药物使用的时间上，我们建议持续使用到绝经或计划妊娠时。

具体需根据患者症状、手术分期、手术彻底性、药物可及性、药物耐受性等，选择单药、联合用药或序贯治疗等方案。

《子宫内膜异位症诊治指南(第三版)》建议选用新型孕激素，地诺孕素(2mg/d) 作为内异症长期管理的首选药物，因其有中枢和外周的双重作用机制，缓解内异症痛经的同时可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿，并且随用药时间的延长，缩小异位囊肿的效果更显著，且对肝肾功能及代谢影响小，耐受性好，长期应用的有效性和安全性证据充足 。

GnRH-a是目前所有治疗内异症的药物中能够彻底降低血雌激素水平的药物，因此，可在内异症长期管理的序贯治疗中联合其他药物使用，发挥其迅速减轻症状、萎缩病灶的作用。属内异症术后的二线治疗。需注意，由于长期使用GnRH-a治疗可导致严重的低雌激素状态及相关不良作用，对于GnRH-a治疗期间不良作用严重者，建议联合反向添加治疗，以防止骨质丢失和低雌激素状态。

COC也可用于内异症手术治疗后的长期管理。长期口服避孕药也可以减少囊肿复发。但口服避孕药对于40 岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史、吸烟等）的患者，要警惕血栓栓塞的风险。

（二）有生育要求的育龄期女性术后管理

1、生育管理

对于有生育计划的育龄期内异症患者，术后长期管理的目标主要是改善和促进生育，减少和避免复发。如果合并不孕，可通过抗苗勒管激素(AMH)水平及性激素六项、超声窦卵泡数等评估卵巢储备功能。如卵巢储备功能不良应首先考虑进行体外受精 (IVF) 治疗，积攒胚胎，保存生育力。患者年龄＞35岁或卵巢储备功能不良 (窦卵泡计数< 5个，AMH<0.5~1ng/mL，或基础卵泡刺激素>10U/L)，建议直接行IVF-ET。如检查卵巢储备功能良好，可先行手术治疗，但注意术前应该进行全面的不孕症相关检查和生育力评估，明确或排除其他的不孕因素。

内异症合并不孕患者手术治疗时，应严格进行ASRM分期及内异症生育指数（endometriosis fertility index，EFI）评分。术后半年内或术后药物治疗停药半年内是内异症不孕患者的最佳妊娠时间，需根据ASRM分期和EFI评分，并结合是否伴有高危因素，进行生育管理和指导。对于EFI评分≥5分者，手术后可期待半年，给予自然妊娠的机会，如患者积极要求，也可以直接进行辅助生殖治疗。若半年后未妊娠或发现内异症复发，则应积极行IVF-ET。对于EFI评分≤4分者，建议直接行IVF-ET。需要注意的是：ASRMⅠ~Ⅱ期内异症患者术后使用GnRH-a不增加术后妊娠率；ASRMⅢ～Ⅳ期患者，GnRH-a的使用也同样不增加术后自然妊娠率。

《2022年子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识》和《2022年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）内异症管理指南》指出，内异症合并不孕且有生育需求的患者，无需任何卵巢抑制药物治疗；2021年中国内异症诊治指南指出，患者近期有生育要求者，可以使用地屈孕酮治疗。近期的一篇系统综述和meta也分析总结了各种激素抑制疗法对内异症患者术后生育力的影响，认为术后激素抑制应根据具体情况考虑，以提高生育能力，同时平衡这一益处与延迟受孕的风险。也就是说，术后短期内需要生育的内异症术后患者，不应该在术后使用药物。惟一可以在内异症术后有生育要求患者试孕期间使用的药物是地屈孕酮，因为地屈孕酮在控制内异症疾病的同时不抑制排卵还能改善孕激素抵抗，对痛经或疑似黄体功能不全的内异症患者尤其适合使用。

内异症合并子宫腺肌病的患者，考虑可以术后GnRH-a治疗后行IVF-ET。但若患者年轻（≤35岁），子宫腺肌病病变较轻，也可考虑GnRH-a治疗3～6个月后短期试孕，如患者试孕不成功可考虑 IVF-ET。

至于复发性卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕者，则不主张反复手术，临床评估卵巢子宫内膜异位囊肿无恶变的前提下，建议直接行IVF-ET。

2、生育力保护

内异症对生育功能的影响是多方面的，包括异位病灶对卵巢功能的损害、内分泌紊乱导致卵巢功能低下等。对于行腹腔镜手术治疗的内异症患者，手术操作对于卵巢功能也可能产生很大的影响，进而影响患者的生育力 。

卵巢型内异症俗称巧克力囊肿，是内异症的最常见的类型，占比为17%-44%。巧克力囊肿由于囊壁粘连、层次不清，剥除囊肿时容易损伤卵巢皮质，可能造成卵泡的丢失。腹腔镜操作时电凝释放的热辐射也可能造成卵巢组织的破坏，损伤卵巢功能 。研究显示双侧巧囊剔除术后患者卵泡刺激素有短暂性升高，年轻患者多于6个月内恢复正常，但年龄＞35岁的患者，术后卵巢储备功能下降风险增大。 因此，手术时应尽量完整钝性剥离囊肿以保留正常的卵巢组织，手术切口避开卵巢门以免损伤卵巢血供，通过压迫或缝合的方法代替电凝止血，避免长时间大面积电凝卵巢床造成卵巢功能损伤。尽量采用无损伤可吸收缝线缝合止血，从卵巢剥离面进行连续缝合，缝线尽量不穿透卵巢表面，以减少缝线外露引起的粘连 。术中用大量生理盐水清洗盆腹腔以改善微环境，可提高术后妊娠率。术后给予正确积极的妊娠指导方案，或采用 IVF等辅助生殖技术。

对于复发的卵巢子宫内膜异位囊肿，不建议多次进行囊肿剥除术。反复手术治疗不会提高术后生育力，还会增加卵巢过早衰竭、盆腔粘连和器官损伤的风险，且再次手术妊娠率仅为初始治疗的二分之一。

  3、生育后管理

理论上讲，妊娠和哺乳是对内异症最好的治疗。由于妊娠期的高孕激素状态和产后哺乳期的低雌激素状态，内异症病灶在产后可以有相当长的一段时间处于相对静止状态，患者症状不明显，加上产后生活关注点发生转移，患者容易忽视对内异症的监测和管理。 由于内异症的病因未明且没有得到根除，当产后月经恢复后，患者即面临内异症复发的风险。

所以，当内异症患者完成生育后，建议哺乳结束、月经复潮后进行全面检查，做好长期管理计划方案。产后应当尽早启动内异症的监测和长期管理计划。产后月经恢复后建议尽早放置LNG-IUS，不仅可以有效避孕，也可以达到预防内异症复发的目的。对于不愿或不适合放置LNG-IUS者，建议在哺乳期后尽早开始规律服用口服避孕药或孕激素。

                     子宫内膜异位症的诊治和长期管理流程

总之，育龄期内异症患者，无论是否有生育要求，手术后的长期管理应该持续到计划怀孕或者绝经。在此期间，应该坚持定期随访。建议术后半年内每3个月随访1次，半年后每6个月随访1次。随访内容包括妇科检查、盆腔超声检查、卵巢储备功能监测、CA125等。随访的重点在于对药物治疗、药物不良作用的管理、病情的监测以及生育问题的指导等。

最后，希望每一位患内异症的女性朋友，都能更多了解内异症知识，根据自身年龄和生育需求选择最佳的治疗方案，进行多维度的长期管理，并认识到内异症长期维持治疗的重要性，做好“打持久战”的准备。