【前沿进展】Dev Cell丨刘晨/刘兵/兰雨/程涛合作揭示人类固有淋巴细胞的初始起源

造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）在包括人类在内的哺乳动物成年阶段发挥着核心造血作用，其通过逐级分化可以产生几乎所有血细胞类型从而建立成年个体的等级化血液系统。小鼠胚胎发育过程中，在HSC产生之前存在着独立于HSC起源的造血祖细胞，包括淋系祖细胞【1】。长久以来，研究人员普遍认为HSC在产生之后即开始负责等级血液系统的建立。随着研究深入，研究人员逐渐认识到，胚胎期的HSC对功能性血细胞的贡献相对有限，主要造血器官如胎肝中大部分造血祖细胞并非由HSC定植后逐步分化而来，而是由胚外的卵黄囊（yolk sac, YS）独立产生并迁移至此【2】，这凸显了非HSC依赖的造血在整个胚胎发育中的重要地位。然而，人类胚胎期是否同样存在独立于HSC的淋系造血活动仍未可知。此外，虽然人类卵黄囊作为已知的负责独立产生髓系、红系和巨核系的重要造血器官，其淋系潜能的研究仍处于初步阶段。

2024年7月11日，来自血液与健康全国重点实验室的刘晨助理研究员、刘兵研究员、兰雨研究员、程涛教授合作在Developmental Cell杂志在线发表了题为 Human yolk sac-derived innate lymphoid-biased multipotent progenitors emerge prior to hematopoietic stem cell formation的研究成果。该工作首次深入解析了人类HSC产生之前的淋系祖细胞发育规律，回答了其起源位点、分化偏向及迁移动力学等基础性科学问题。

研究人员首先对人类HSC首次产生（胚胎发育5周中期，CS14）、迁移定植胎肝（胚胎发育6周末，CS17）前后的主要生血、造血位点卵黄囊、主动脉-性腺-中肾区（AGM区）及肝脏的淋系相关单细胞转录组数据进行了深入分析。结果显示，远在HSC产生之前的早期胚胎阶段（胚胎发育4周早期，CS10），卵黄囊即可检测到淋系祖细胞，这些细胞高表达与固有淋巴细胞（innate lymphoid cell, ILC）和树突状细胞（dendritic cell, DC）发育密切相关的转录因子。进一步研究发现，人胎肝中的淋系祖细胞在HSC定植前后表现出不同的谱系相关转录特征，且定植前的淋系祖细胞与早期卵黄囊来源淋系祖细胞的特征极为相似。

为了深入探究这群比HSC更早迁移至胎肝的淋系祖细胞的发育起源，研究人员比较了HSC产生之前的卵黄囊及胚胎体中的淋系祖细胞数目，并进行T、B和ILC三种淋系诱导体系下的体外分化潜能实验，发现该时间窗内卵黄囊的淋系祖细胞数目及淋系分化潜能均远胜于胚胎体，并观察到卵黄囊来源淋系祖细胞的ILC分化偏好。通过对ILC分化条件下所有造血产物进行转录组和相关蛋白测序以及后续的单细胞分化潜能实验，进一步明晰了卵黄囊来源淋系祖细胞向不同ILC分化偏向的同时仍保留髓系尤其是DC的分化潜能。值得注意的是，此前该研究团队已绘制出人类HSC产生之后（即胚胎发育8至12周）的造血、淋巴及非淋巴组织中ILC的谱系发育全景【4】（Cell Research | 刘兵/胡洪波/兰雨/文爱清合作解析人类固有淋巴细胞起源）。这也是刘兵研究员及其合作团队继人类T淋巴细胞【5】、巨噬细胞【6】、巨核细胞【7】及红细胞【8】等重要免疫细胞发育起源之后的又一重要成果。

综上所述，该研究首次聚焦人类独立于HSC的淋系造血活动，揭示了卵黄囊来源固有淋系偏向的多能祖细胞的形成，为该领域提供了重要的概念进展，尤其为理解人类先天免疫系统的建立提出了新见解。此外，既往研究发现小鼠成年后仍可检测到一定数量的非HSC来源的适应性淋巴细胞产物，这说明非HSC衍生的淋巴细胞在个体发育以及免疫防御中发挥着潜在的重要作用【9】，因此，人类非HSC起源的淋巴细胞其命运和功能有待进一步探究。

解放军总医院第五医学中心倪艳丽助理研究员、清华大学博士研究生尤国菊、解放军总医院第五医学中心公彦栋副研究员、江苏大学博士研究生苏肖宇、昆明理工大学博士研究生杜媛及中国医学科学院基础医学研究所王小爽副研究员为本文的共同第一作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘晨助理研究员、解放军总医院第五医学中心／医学创新研究部刘兵研究员、暨南大学兰雨研究员、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00388-5

参考文献

1. Yokomizo T, Suda T. Development of the hematopoietic system: expanding the concept of hematopoietic stem cell-independent hematopoiesis. Trends Cell Biol. 2024 Feb;34(2):161-172.

2. Yokomizo T, Ideue T, Morino-Koga S, Tham CY, Sato T, Takeda N, Kubota Y, Kurokawa M, Komatsu N, Ogawa M, Araki K, Osato M, Suda T. Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells. Nature. 2022 Sep;609(7928):779-784.

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8. Patel SH, Christodoulou C, Weinreb C, Yu Q, da Rocha EL, Pepe-Mooney BJ, Bowling S, Li L, Osorio FG, Daley GQ, Camargo FD. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature. 2022 Jun;606(7915):747-753.

9. Kobayashi M, Wei H, Yamanashi T, Azevedo Portilho N, Cornelius S, Valiente N, Nishida C, Cheng H, Latorre A, Zheng WJ, Kang J, Seita J, Shih DJ, Wu JQ, Yoshimoto M. HSC-independent definitive hematopoiesis persists into adult life. Cell Rep. 2023 Mar 28;42(3):112239.

原标题：《【前沿进展】Dev Cell丨刘晨/刘兵/兰雨/程涛合作揭示人类固有淋巴细胞的初始起源》

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