上海医学专家在Nature发文：找到引起缺血性卒中脑损伤的“元凶”

在大脑的神经元细胞中，存在着一类能够探测浓度为纳摩尔级氢离子的超高灵敏度感受器，称为酸敏感离子通道（ASICs）。神经元细胞的ASICs通过酸感知广泛参与人类学习、恐惧记忆等生理过程，也与脑卒中、慢性疼痛等疾病状态息息相关。

发表的论文。上海市第六人民医院 供图

7月10日，上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开、时海波教授团队以第一作者、第一通讯单位在《自然》（Nature）杂志发表研究论文，首次提出经典神经递质谷氨酸正向变构调节ASICs的核心概念，认为谷氨酸通过促进ASICs的过度激活和开放加剧了缺血性脑损伤。也就是说，ASICs是引起缺血性卒中脑损伤的“元凶”，氢离子与谷氨酸是其左膀右臂和强有力的杀伤性“武器”，一旦ASICs获得足够的“装备”，将造成神经元细胞不可逆的损伤和人类健康的严重危害。

研究团队指出，近40年来的研究观点认为，经典神经递质谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是造成缺血性卒中脑损伤的主要原因。然而，越来越多针对NMDAR进行拮抗的临床试验显示，仅阻断NMDAR并没有显著改善卒中患者的神经功能，甚至引发了一系列精神症状，甚至患者的死亡，表明NMDAR可能并不适合作为缺血性卒中的治疗靶点。

此次研究揭示了一种完全区别于经典谷氨酸-NMDAR独特的谷氨酸-ASICs结合模式，并证实该结合模式可导致神经元细胞强烈的不可逆损伤和死亡效应，这意味着，ASICs具有成为治疗缺血性卒中新靶点的潜在价值，解除谷氨酸-ASICs结合或许能够减轻缺血性卒中患者的脑神经细胞损伤，改善卒中患者神经功能预后。

最初，研究团队在体缺血性卒中模型研究数据显示，与野生型模型小鼠相比，ASICs基因缺失小鼠的脑梗死体积减小了60%。一系列细胞死亡实验也证实，pH为6.5-7.0，非缺血核心区脑组织的pH值的弱酸性环境中，谷氨酸促进ASICs而非传统认为的NMDAR活性发挥最强的神经损伤作用，进一步表明对于缺血性卒中个体，大脑酸感知是一个隐藏的危险因素。

目前，尚无理想的直接靶向离子通道治疗缺血性卒中的神经保护药物上市。那么，是否可以利用小分子药物阻止谷氨酸与ASICs的结合以达到减轻缺血性卒中脑损伤的目的呢？

为了回答这一问题，研究人员首先联想到，既然与谷氨酸化学结构相似的小分子可以促进ASICs活性，或许存在减弱ASICs活性的小分子。因此，研究团队利用计算机模拟以及高通量虚拟筛选、基因定点突变和细胞电生理等技术，揭示了ASICs 细胞外结构域中存在的谷氨酸结合口袋，定向筛选得到了一种小分子化合物LK-2，该小分子化合物可与谷氨酸“争夺”该结合口袋，从而阻止谷氨酸与ASICs结合。

缺血性脑卒中已成为影响我国国民健康最主要的疾病之一，研究团队的这一发现，或可为早期干预缺血性脑损伤提供药物治疗新方向。

殷善开、时海波教授为论文的共同通讯作者，赖轲博士后、刘珍齐博士为共同第一作者。该研究得到加拿大多伦多病童研究所和多伦多大学的科学家、上海交通大学医学院松江研究院徐天乐教授及团队的齐昕博士、卢剑飞博士以及先声药业（南京）有限公司相关研究人员的大力支持和帮助。本研究由国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目及青年项目等资助。