神经生物学家揭示了恐惧背后的大脑机制

原创 Eric W. Dolan 酷炫脑

Via：Pixabay

作者 | Eric W. Dolan

翻译 | Caroline

审校 | 酷炫脑

美工 | Jenny

编辑 | 加薪

恐惧是我们生存的关键反应，但当它泛化至无威胁环境时，便会对健康产生负面影响。加州大学圣地亚哥分校的研究团队揭示了恐惧泛化的神经机制，开辟了治疗创伤后应激障碍的新途径。

我们的神经系统设计十分巧妙，能够感知恐惧并做出反应，这是一种非常重要的生存机制。

恐惧会在很多时刻出现：无论是夜晚独处时听到的不寒而栗的声音，还是在野外听到耳边近在咫尺的动物咆哮。恐惧能使我们保持警觉，避开潜在的危险。

然而，如果在没有真正危险的情况下表现出恐惧，就会严重影响我们的健康。这种现象被称为 恐惧泛化，常常困扰着曾经有过很大压力或创伤的人，导致例如创伤后应激障碍（PTSD）等疾病。尽管恐惧泛化的现象普遍存在，但其背后的机制一直没有被发现。

近期，加州大学圣地亚哥分校的一个神经生物学家团队，在助理项目科学家李慧泉和特聘教授尼克·斯皮策（Nick Spitzer）的带领下，在了解这些机制方面取得了重大突破。他们在《科学》（Science）杂志上发表的研究揭示了压力如何诱发广泛恐惧，以及涉及的生化变化和神经回路。这项研究不仅阐释了恐惧反应是如何被触发的，而且为未来的干预措施开辟了新途径。

研究的主要目的是探究导致恐惧泛化的细胞和电路机制。虽然恐惧反应对生存至关重要，但当它错误地存在于没有威胁的环境中时，就会变得有害。这种不适当的恐惧反应常出现于创伤后应激障碍等应激相关疾病中。研究团队想要了解，究竟有哪些神经递质和神经回路参与了这一过程，以便为减轻泛化恐惧的有害影响开发针对性的治疗方法。

研究人员利用小鼠作为实验对象，重点研究了位于脑干的一个被称为背侧剑突的大脑区域。这个区域在调节恐惧反应中起着核心作用。研究小组探讨了急性应激如何影响该区域神经元内的神经递质信号，尤其是兴奋性神经递质（谷氨酸）向抑制性神经递质（GABA）的转换过程。

为了诱发压力，小鼠接受了不同强度的脚底电击（footshock）。随后，研究人员测量了小鼠在原始和新环境中的恐惧反应。通过观察小鼠在这些环境中“冻结”（一种常见的恐惧反应）的时间，研究人员得以区分条件性恐惧（特定于原始环境）和泛化恐惧（扩展到新环境）。

此外，研究小组还采用了先进的技术，跟踪背侧剑突神经元内神经递质表达的变化，包括使用免疫染色技术确定特定的神经递质及其合成酶。他们还运用基因工具操纵神经递质的合成，以评估这些变化对恐惧反应的影响。

研究结果显示，强烈的电击会导致小鼠产生广泛的恐惧反应。与此同时，背侧剑突区神经元内的神经递质信号也发生了显著变化，从谷氨酸转变为GABA。具体来说，最初共同表达谷氨酸的神经元开始转而共同表达GABA，这种变化持续了数周。

进一步的研究表明，这种神经递质的转换对于广泛性恐惧的形成至关重要。当研究人员使用基因工具抑制背侧剑突神经元中GABA的合成时，小鼠即使经历了强烈的电击，也不会表现出广泛性恐惧。这一发现突显了谷氨酸向GABA的转变在压力诱导的恐惧泛化中扮演的关键角色。

神经元GABA

斯皮策教授指出：“我们的研究为理解恐惧泛化的机制提供了重要的见解。我们从分子层面理解了这些生物过程——了解到底发生了什么，以及这些变化发生在哪里——这对于针对相关疾病的机制进行干预至关重要。”

在小鼠研究结果的基础上，研究人员对创伤后应激障碍患者的死后大脑样本进行了研究。他们在这些人的背侧剑突神经元中发现了类似的从谷氨酸到GABA的转换，这表明在小鼠身上观察到的机制与人类创伤后应激障碍有关。

此外，研究小组还探讨了预防泛化恐惧发生的潜在干预措施。他们发现，如果在小鼠经历急性应激之前，使用一种腺相关病毒（AAV）抑制背侧剑突中负责GABA合成的基因，就能有效防止小鼠产生广泛性恐惧。而且，在应激事件发生后立即使用抗抑郁药氟西汀（俗称百忧解）治疗小鼠，也能阻止神经递质的转换和随后的泛化恐惧反应。

尽管这项研究提供了许多宝贵的见解，但它也有其局限性。这项研究主要是在小鼠身上进行的，所以还需要进一步的研究在人类样本中来验证这些发现。此外，操纵神经递质合成的长期影响及这些干预措施的潜在副作用也需进一步探索。

未来的研究可以探索这些发现的更广泛影响。例如，了解在应对其他形式的压力（如心理压力）时是否会发生类似的神经递质转换，这将有助于我们更全面地了解恐惧泛化。此外，研究背侧剑突下游介导泛化恐惧反应的特定神经回路可能为开发更有效的治疗方法带来希望。

最后，斯皮策教授补充说：“如今，我们已经揭示了压力诱发恐惧的核心机制，以及恐惧背后的神经回路。这样一来，未来的干预措施就可以更加具有针对性。”

腺相关病毒（AAV）

参考文献（点击滑动查看）

1.Li, H. Q., Jiang, W., Ling, L., Gupta, V., Chen, C., Pratelli, M., ... & Spitzer, N. C. (2023). Generalized fear following acute stress is caused by change in co-transmitter identity of serotonergic neurons. bioRxiv.