新研究发现偏头痛新机制，或成为治疗新靶点？

·“通过改变三叉神经节神经元周围的分子环境，可以诱导对头痛的感知，这种想法非常具有革命性，非常新颖。但目前尚不清楚这种激活如何产生特定的、选择性的头痛的感觉，未来的研究需要解释三叉神经节如何管理其他身体部位（如牙齿和耳朵），使它们免受疼痛的影响。”

当地时间2024年7月4日，据《科学》（Science）杂志报道，一项来自丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的小鼠试验揭示了偏头痛的新机制：分子在脑脊液中移动，这可能成为偏头痛治疗的新靶点。

据《中国偏头痛诊断与治疗指南（中华医学会神经病学分会第一版）》，偏头痛是一种常见的慢性发作性脑功能障碍性疾病，全球约10.4亿人患有偏头痛，男性终身患病率约10%，女性约22%。中国偏头痛的年患病率为9%，每年治疗成本超过2994亿元。

据《科学》报道，偏头痛的发病原因未明，但研究表明，偏头痛很可能源于病理性的神经活动爆发。在偏头痛发作的先兆期，研究人员观察到一种类似癫痫的现象，称为皮层扩张性抑制（cortical spreading depression，CSD）。在这种现象中，一波异常的神经放电缓慢穿过大脑皮层。但由于大脑本身不包含感知痛觉的神经元，来自大脑的信号必须通过某种途径传达到外周神经系统，这些神经在身体部位与大脑之间进行通讯，才能引发头痛。特别是，这些信号必须到达大脑下方支配面部和头部的两侧的两个神经元块，即三叉神经节。因此到目前为止，对痛觉最合理的解释是，皮层扩张性抑制导致大脑释放化学信号，激活来自三叉神经节的疼痛纤维。

哥本哈根大学的神经科学家迈肯·尼德加德（Maiken Nedergaard）团队怀疑存在另一种信息传递途径。尼德加德团队长期研究脑脊液的流动，他们怀疑在偏头痛发作期间，脑脊液可能以某种方式将脑细胞的信号向三叉神经节传递。

在这项新研究中，尼德加德团队将辣椒素注射到小鼠大脑的液体腔中，辣椒素是一种来自辣椒的分子，可以激活疼痛感受器。研究发现，注射辣椒素后大约六分钟，三叉神经节的神经元会放电。显微镜下对组织的分析显示，脑脊液可以物理地浸泡在神经节的尖端，使来自大脑的分子能够到达神经节的细胞。爱荷华大学（University of Iowa）神经科学家安德鲁·罗素（Andrew Russo）表示，这一发现“提供了一条意想不到的中枢神经系统信息流的新途径”。

为了研究皮层扩张性抑制的影响，研究人员刺激了小鼠的大脑，并将一种荧光示踪分子注射到动物的大脑中，以追踪分子的流动路径。研究人员发现受刺激一侧的示踪剂浓度明显高于三叉神经节的另一侧。最后，研究人员比较了出现皮层扩张性抑制的小鼠与未接受脑刺激的小鼠的脑脊液。结果显示，21种蛋白质的浓度增加了一倍，12种可能激活三叉神经节受体的蛋白质浓度增加，其中包括降钙素基因相关肽（CGRP），这种蛋白质在偏头痛发作时会激增。

美国哈佛医学院（Harvard Medical School）转化神经科学家拉米·伯斯坦（Rami Burstein）表示，通过改变三叉神经节神经元周围的分子环境，可以诱导对头痛的感知，这种想法非常具有革命性，非常新颖。但目前尚不清楚这种激活如何产生特定的、选择性的头痛的感觉，未来的研究需要解释三叉神经节如何管理其他身体部位（如牙齿和耳朵），使它们免受疼痛的影响。

《科学》文章写道，针对CGRP的治疗已经彻底改变了偏头痛的治疗。自2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个此类药物以来，已有几种抗CGRP药物进入市场。但并非所有患者对这些治疗都有良好反应。

西班牙瓦尔德希伯伦大学医院（Vall d’hebron University Hospital）的神经学家帕特里夏·波佐-罗西奇（Patricia Pozo-Rosich）表示：“其他几种可能激活三叉神经节的分子的发现，可能指向新的治疗方法。这项研究令人鼓舞地表明：CGRP不是唯一的靶点。”