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【前沿进展】Sci Adv丨陈雁/杨立峰团队合作揭示骨骼肌乳酸穿梭调控肌纤维类型与运动能力

2024-07-01 17:02

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

George Brooks教授曾于二十世纪八十年代提出了“乳酸穿梭”理论，该理论认为乳酸作为能量底物，由以糖酵解供能为主的细胞或组织产生，经过循环运输，继而被以氧化代谢功能为主的细胞或组织消耗。骨骼肌作为机体最大的能量代谢器官，既是产生乳酸，也是消耗乳酸的主要场所。骨骼肌中乳酸的转运依赖MCT家族蛋白，尤其是MCT1和MCT4。早在1998年，科学家就已发现MCT1在骨骼肌中的表达分布与骨骼肌氧化能力呈正相关，而MCT4则相反，呈现负相关。哺乳动物骨骼肌主要由四种不同肌球蛋白组成以及不同代谢特征的肌纤维构成，肌纤维作为骨骼肌组织的一类特殊细胞，包括氧化型的慢收缩1型肌纤维，氧化型的快收缩2A型肌纤维，以及糖酵解型的2X和2B型肌纤维。骨骼肌的代谢特征即取决于这四类肌纤维的组成比例，骨骼肌的氧化代谢能力越强，组成此骨骼肌的氧化型肌纤维比例则越高，氧化代谢能力越弱，则相反。然而，不同类型肌纤维之间的乳酸转运，MCT1在不同类型骨骼肌肌纤维中的特异分布及功能尚未被清楚揭示。

2024年6月26日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁和杨立峰团队联合在Science Advances在线发表了题为Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis and enhancing TCA flux in skeletal muscle的研究论文。该研究揭示了骨骼肌单羧酸转运蛋白MCT1介导了肌纤维胞内、胞外乳酸转运的生理过程，发现由MCT1介导的乳酸增加了骨骼肌线粒体生物合成及功能，促进了骨骼肌氧化型肌纤维的产生，提高机体运动耐力，改善代谢等一系列表型。

研究人员首先通过免疫荧光观察到骨骼肌肌纤维的单羧酸转运体MCT1和MCT4存在特异性分布，这一结果提示了肌纤维细胞之间可能存在着依赖于MCT1和MCT4的“乳酸穿梭”现象。由于MCT1在骨骼肌中的表达远高于MCT4，研究人员通过构建骨骼肌特异敲除MCT1的动物模型（mKO），对骨骼肌肌纤维中MCT1介导的乳酸代谢进行进一步的探究。结果表明，mKO小鼠表现出更好的运动耐力，氧化型肌纤维比例显著增加，而糖酵解型肌纤维比例则显著减少。在代谢层面，研究人员通过代谢流技术及代谢组学，结合多种动物学实验发现mKO小鼠糖耐量改善，代谢率提高，骨骼肌三羧酸循环对于葡萄糖的利用增加。在机制探究层面，研究人员提出了乳酸在骨骼肌肌纤维中的转运依赖两个“穿梭”途径的观点，肌纤维“细胞间的乳酸穿梭”以及氧化型肌纤维“细胞内的乳酸穿梭”，并通过MCT1骨骼肌的特异敲除对此观点加以验证。正常肌纤维细胞间的乳酸转运依赖MCT1和MCT4的共同参与，乳酸由糖酵解型的肌纤维细胞产生，经MCT4转运体转运出胞外，再通过氧化型肌纤维上的MCT1转运体摄取乳酸进入胞内。在氧化型肌纤维胞内，线粒体同样通过MCT1将乳酸摄取进入线粒体，再经线粒体LDH作用消耗等摩尔量的NAD+，将乳酸转化成丙酮酸进入三羧酸循环。而在骨骼肌MCT1功能缺失的情况下，乳酸进入氧化型肌纤维及进入线粒体的过程同时受阻，胞内NAD+水平增加，依赖NAD+的去乙酰化酶SIRT1活性增加，PGC-1α的去乙酰化水平及其活性相应增加，因而促进了氧化型肌纤维的产生，提高了线粒体的生物合成过程及其生物活性和功能，最终带来一系列肌肉功能的改变。

本研究首次从肌纤维与细胞层面揭示了乳酸转运的生理过程，既是对George Brooks教授“乳酸穿梭”理论的进一步验证与完善，也是对骨骼肌生理过程的进一步揭示，为骨骼肌生理、病理探究提供了新的理论基础。此外，骨骼肌肌纤维类型转换长久以来一直都是运动生理学研究的热点之一。鉴于肌纤维类型不同的代谢特征以及不同的抗损伤、抗衰老能力，亦或是对于不同运动形式的贡献度，本研究也为靶向骨骼肌的代谢改善、病理损伤以及运动生理学研究提供了新的探究基础。