Nature子刊：生酮饮食抵抗肥胖的新机制

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

生酮饮食（KD）是一种高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物占比的特殊配方饮食。生酮饮食能够导致人类和啮齿类动物体重的快速减轻，然而其抗肥胖的分子机制尚不明确。既往研究表明，肠道菌群和代谢物可能与生酮饮食诱导的代谢变化相关，但尚未确定能够介导生酮饮食抗肥胖的具体肠道微生物或次级代谢产物。

2024年6月27日，复旦大学生命科学学院洪尚宇团队和郑琰团队合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption 的研究论文。

该研究揭示了生酮饮食通过诱导肠道微生物和特异性胆汁酸变化，减少肠道能量吸收抵抗肥胖的分子机制。

该研究发现，肠道微生物依赖性牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是生酮饮食发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物，肠道碳酸酐酶1（Car1）是介导肠道能量吸收的关键靶点。该研究为肥胖的预防和治疗提供了潜在的新靶点和新药物。

在这项研究中，首先，研究团队通过一系列动物实验确定了牛磺酸结合型胆汁酸和肠道菌群是生酮饮食诱导代谢变化的关键调节因素。其次，研究团队运用广谱靶向代谢组学检测技术和鸟枪法宏基因组测序技术将肠道微生物依赖性的牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）锁定为生酮饮食抗肥胖的关键下游小分子代谢物。

在机制上，研究团队发现，生酮饮食通过降低编码胆盐水解酶（BSH）的肠道菌株Lactobacillus murinus ASF361丰度，导致TDCA和TUDCA的解偶联减少和循环水平增加。TDCA和TUDCA进一步通过抑制肠道碳酸酐酶1（Car1）的表达，减少肠道的脂质吸收水平，导致体重减轻。

此外，研究团队还在多种肥胖和糖尿病小鼠模型中对TDCA和TUDCA的抗肥胖效果和初步安全性进行了测试，结果表明，口服TDCA和TUDCA能够显著降低肥胖和糖尿病小鼠的体重和空腹血糖水平，且无明显副作用。在自然人群观察性研究和低碳水化合物生酮饮食干预研究中，研究团队也发现了类似的胆汁酸、肠道微生物BSH和代谢指标之间的关联，并鉴定到19个与肥胖相关且广泛存在的人体肠道微生物编码的BSH基因，为其临床应用奠定了理论基础。

生酮饮食通过肠道微生物依赖性TDCA和TUDCA抗肥胖的分子机制示意图

总的来说，该研究揭示了生酮饮食通过诱导肠道微生物和胆汁酸池变化，减少肠道能量吸收抵抗肥胖的分子机制。这些发现不仅为我们理解生酮饮食的抗肥胖效应提供了新视角，也为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。

复旦大学生命科学学院洪尚宇研究员和郑琰研究员为论文共同通讯作者，复旦大学人类表型组研究院博士后李潇、复旦大学生命科学学院硕士生杨洁和博士生周小锋为论文共同第一作者。此外，该研究得到了复旦大学金力校长、唐惠儒教授、孙亮研究员和中国科学院上海营养与健康研究所林旭研究员、李亦学研究员等人的支持与帮助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1

原标题：《Nature子刊：复旦大学洪尚宇/郑琰团队揭示生酮饮食抵抗肥胖的新机制，为肥胖防治带来新靶点》

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