从意外发现到生后必用：这个药物为何如此重要？

原创 儿科严医生 儿科严医生

我们卓正旧版儿保问卷里有个选项，家长经常勾错，以至于新版删掉了这个问题。

为什么让家长勾选？因为这个问题很重要。

为什么多数家长选错？因为家长不关心。

为什么家长不关心？因为分娩前没有医护去强调。

为什么不强调？因为在国内正规医院出生的新生儿，出生后注射维生素K已成常规，不再征得家长的同意。

所为，给低龄儿做儿保时，我会例行询问一下出生医院，不会刻意询问孩子出生后有无注射维生素K，因为家长通常不知道。

维生素K为什么会成为绝大多数新生儿来到这个世界上第一个被注射的药物？

01

意外发现

1914年，加拿大安大略农业学院的职员McFarlane、Graham在从事鸡饲料的研究中发现：只吃低脂肪饲料的雏鸡会出现严重的出血症状。

1929年，丹麦生物化学家亨里克·达姆（Henrik Dam）采用上述实验模型来研究胆固醇代谢，实验鸡同样发生出血现象。

接下来，达姆没有更换实验模型，而是暂停研究胆固醇，转而深入探究鸡的出血原因。当时的他肯定没有想到，随后5年的研究结果拯救了无数新生儿，使他名垂青史。

达姆发现在饲料中即使添加了胆固醇，实验鸡仍然出血。达姆还排除了维生素C缺乏的可能性。有意思的是，增加饲料中谷物和种子的含量后，鸡出血现象就会缓解。

达姆推测：饲料里被剥夺的脂肪中含有有一种正常凝血功能必须的脂溶性因子，鸡发生出血是由于其饲料中缺乏这种物质所致。

随后研究显示，绿叶菜和猪肝是这种因子的重要来源。

1935年，该发现刊登在德国医学杂志上。达姆把这种脂溶性维生素命名为Koagulationsvitamin（凝血维生素），简称Vitamin K（维生素K），沿用至今。其中的Koagulation是德语词汇，意为凝血。

这正是维生素K有违其他维生素的命名原则（根据发现的先后，按照字母A、B、C、D、E......的顺序命名），而直接跳到K的原因。

1939年，美国化学家爱德华·阿尔伯特·多伊西（Edward Adelbert Doisy）在达姆的研究基础上，从苜蓿中纯化出维生素K，解析了其分子结构。这一研究为确定维生素K在凝血过程中的具体作用机制以及为日后大规模临床使用奠定了基础。

因在维生素K领域的开创性工作，亨里克·达姆和爱德华·阿尔伯特·多伊西共同获得了1943年度诺贝尔生理学/医学奖。

当然，那几位加拿大科学家的发现也不应该被遗忘。

1946年，达姆在诺贝尔奖颁奖典礼上的演说中提及两个加拿大研究人员的重要工作。

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维生素K的功能

多伊西确认了维生素K的两种主要形式：维生素K1和K2。

两者虽然都是维生素K家族的成员，但在结构、来源、生物利用度和生理功能等方面还是有些区别。

维生素K1（叶绿醌）

主要存在于绿叶蔬菜和植物油（如大豆油和橄榄油）。

其通过小肠吸收。

主要集中在肝脏中，参与血液凝固因子的合成、激活血液凝固因子（如凝血因子II、VII、IX和X），预防出血。

维生素K2（甲萘醌）

主要存在于动物产品（如肉类、奶制品、蛋黄）和发酵食品（如纳豆、发酵奶酪）。人体肠道细菌也能合成一定量的维生素K2。

其分布更广泛，包括肝脏、骨骼和血管组织。

除了血液凝固外，还在骨骼健康和心血管健康中发挥重要作用。

维生素K1和K2系天然存在。后来还人工合成了维生素K3和k4，它俩虽然也有止血功能，但有明确的肝毒性和致溶血的不良反应。

维生素K在血液凝固过程中起关键作用。

它是多种凝血因子合成所必需的成分。如果维生素K缺乏，这些凝血因子的活性会降低，导致血液凝固障碍，增加出血风险。

03

危险的新生儿出血症

在达姆发现维生素K的40年前，也就是距今130年的1894年，波士顿产科医院的查尔斯·W·汤森（Charles.W.Townsend）医生在医学期刊上报道了50例新生儿出血病案，其中31例死亡，死亡率高达62%。

随后，越来越多的新生儿出血现象被医生揭示，但不清楚具体的原因。

随着对维生素K的深入研究，医生发现这种致死性出血性疾病原来是新生儿缺乏维生素K引起，后被正式命名为维生素K缺乏性出血症（vitamin K deficient bleeding，VKDB），其分三型：

早发型：发生在出生后的24小时内，主要见于母亲在孕期服用某些药物（如抗癫痫药或异烟肼）。

经典型：发生在出生后2-7天，常见脐带、皮肤、鼻腔或胃肠道出血。

迟发型：发生在出生后1周至6个月（出生后2至8周最常见），常见于纯母乳喂养且未接受额外维生素K补充的婴儿，或继发于肝胆疾病、慢性腹泻或长期使用抗生素。可能导致严重的内出血，包括脑出血。

因为汤森医生在医学期刊上率先报道这种疾病，以至于后来的教科书VKDB章节，多会提及Townsend。这是莫大的荣誉。

（第4版《实用新生儿学》）

汤森医生涉猎很广，医学论文我就搜到上面那篇，其他的就是鸟类论文。以至于著名的《新英格兰医学杂志》在他去世20年后还发了一篇有趣的纪念短文。

“查尔斯·温德尔·汤森（1859-1934）无疑因鸟类学家和作家身份而比作为医生更为人熟知。1917年退休前，他被认为是“波士顿最优秀的产科医生之一，也是儿童营养方面的权威。” 他于1885年毕业于哈佛医学院，被认为是一位非常优秀的学生，1928年被授予Phi Beta Kappa荣誉会员。他在产科（当时显然是一种新的医学专科）和儿科方面有着丰富的实践经验。他于1891年结婚，1892年在马萨诸塞州伊普斯维奇购置了一栋房子，在那里他进行了很多关于自然的观察。”

也许有人会问：Phi Beta Kappa又是什么？我也搜到了：

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为什么新生儿容易发生VKDB？

这和新生儿的特点有关：

胎儿储存少：只有很少量的维生素K可以从孕母通过胎盘传递给胎儿。

肠道生成少：新生儿的肠道微生物群尚未完全建立，不能合成足够的维生素K。

母乳含量少：母乳中维生素K的含量较低，因此纯母乳喂养的婴儿难以通过母乳中获取足够的维生素K。

如果新生婴儿合并以下情况，则发生VKDB的可能性会更高：

孕母使用某些药物，如异烟肼或治疗癫痫发作的药物。

患有肝病的婴儿，不能有效利用体内储存的维生素K合成凝血酶。

患有长期腹泻、乳糜泻或囊性纤维化的婴儿：难以从食物中吸收维生素K。

上面的内容摘自美国CDC官网。这些数据看的让人担心，如早发型和经典型VKDB发生率将近1/60至1/250。但不要害怕，这是在新生儿普遍注射维生素K之前的数据。

在多伊西确定了维生素K的分子结构后，人类得以大规模生产维生素K。随后的临床研究证实给新生儿注射维生素K1是预防VKDB安全且有效的手段。

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预防性注射维生素K

1961，美国儿科学会（AAP）基于临床研究，正式建议所有新生儿在出生后单次肌肉内注射维生素K。

因为维生素K具有脂溶性特点，注射后可以确保小婴儿有足够的维生素K储备，直至婴儿的饮食以及肠道能够提供充足的维生素K。

在AAP的引领下，全球大多数国家的卫生组织建议在出生后常规补充维生素K。广泛使用维生素K使VKDB的发生率降至极低水平，成为罕见病。目前通用的做法是：

所有新生儿（不论是否合并其他疾病），在出生后6小时内单次肌内注射维生素K1，剂量取决于出生体重：

>1500g：肌内注射1mg

≤1500g：肌内注射0.3-0.5mg/kg

近年的一些研究显示口服维生素K也可预防VKDB，但一些欧洲国家的研究发现，相比单次肌肉注射维生素K，口服维生素K的婴儿晚发型VKDB发病率较高。

2022年，AAP再次强调肌肉注射维生素K预防VKDB更为可靠。

特别提醒：对于早产儿、使用抗生素、有肝脏疾病、腹泻的新生儿(肠道吸收维生素K能力下降)尤其应该注射维生素K。

07

感 叹

从维生素K被意外发现，到普及给每个新生儿注射，是一个跨越国家（从加拿大到丹麦，再到美国）、跨越学科（从兽医学，到生物化学，到化学，再到医学）合作的经典案例。

这表明科学探索不仅是个体的努力，更需要团队和跨学科的合作。另外也提醒我们，基础研究虽然在短期内看不到显著成果，但其长期价值不可估量。

保持好奇心、坚持不懈、尊重原创、注重合作和基础研究的重要性是我们在任何探索和创新中都应铭记的原则。

参考资料

1.https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/dam-lecture.pdf

2.https://ranziemensah.org/product_details/12114018.html

3.https://www.cdc.gov/vitamin-k-deficiency/about/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/ncbddd/vitamink/facts.html

5.https://publications.aap.org/pediatrics/article/149/3/e2021056036/184866/Vitamin-K-and-the-Newborn-Infant?autologincheck=redirected

6.https://publications.aap.org/pediatrics/article-abstract/28/3/501/41339/REPORT-OF-COMMITTEE-ON-NUTRITION-VITAMIN-K?redirectedFrom=fulltext

7.https://www.proquest.com/docview/228896553?sourcetype=Trade%20Journals

8.https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/dam-lecture.pdf

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