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Cell重磅：使用小分子药物靶向激活端粒酶，恢复细胞年轻活力，逆转衰老

2024-06-24 16:27

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创生物世界

撰文丨nagashi

编辑丨王多鱼

衰老是一种自然现象，其特征是生物体的稳态和适应性的时间依赖性丧失，最终导致系统性紊乱而走向衰亡。表观遗传改变是衰老的重要原因，在人类和模式生物中的衰老相关研究显示，随着年龄的增长，DNA损伤和突变、基因组不稳定性、DNA甲基化模式、组蛋白修饰和染色质重塑等方面将发生全局变化。

值得一提的是，端粒缩短是衰老的关键标志之一。端粒是染色体的末端结构，有助于保持其稳定性。当端粒变得非常短或被修饰时，它们会触发持续的DNA损伤反应，从而导致细胞衰老，即细胞释放炎症因子的现象，这些炎症因子会导致组织损伤，从而促进衰老和癌症。

2024年6月21日，美国德克萨斯大学MD·安德森癌症中心 Ronald DePinho 教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks 的研究论文。

该研究确定了一种小分子化合物，可以恢复端粒酶逆转录酶（TERT）的生理水平，逆转生物体衰老。在衰老动物模型中，恢复TERT水平可减少细胞衰老和组织炎症，刺激新神经元的形成，改善记忆力，并增强神经肌肉功能，从而增加力量和协调性。

这项研究表明，在临床前模型中，通过将端粒酶恢复到“年轻”水平可以显著减少衰老的迹象和症状。如果这一发现在临床研究中得到证实，将会对阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病和癌症等年龄相关疾病产生积极治疗意义。

端粒酶（Telomerase）是一种负责延长端粒的核糖核蛋白复合物，可维持端粒长度和基因组完整性。虽然端粒酶对正常健康组织的细胞活力至关重要，但其活性水平在大多数体细胞中受到严格调控。这主要是由于端粒酶的核心催化亚基——端粒酶逆转录酶（TERT）的表观遗传沉默。TERT的表达水平会随着年龄的增长而不断降低，特别是在自然衰老或阿尔茨海默病和其他年龄相关疾病发生时。

Ronald DePinho 实验室此前表明，在体内使TERT基因失活，会导致过早衰老，并且可以通过TERT再激活来逆转。不仅如此，他们还观察到，激活TERT可以使神经元和心脏细胞等不可再生的细胞恢复青春活力。基于此，研究团队推测，TERT除了合成端粒之外还有其他功能，并且总体端粒酶水平在衰老过程中很重要。

在这项最新研究中，研究团队旨在开发一种恢复TERT水平的药物，他们通过对超过65万种化合物的高通量筛选，发现了一种小分子TERT激活化合物（TERT activator compound，TAC），该化合物可以增强人和小鼠成体体细胞中的TERT转录，使其恢复到在年轻细胞中的生理表达水平，促进端粒合成，减少了端粒处的DNA损伤信号，从而逆转细胞衰老。

通过高通量筛选发现了一种小分子TERT激活化合物

在相当于75岁以上老人的衰老小鼠模型中，为期六个月的TAC治疗导致海马体（记忆中心）中新神经元的形成，并改善了它们在认知测试的表现。此外，参与学习、记忆和突触形成的基因的表达水平也有所增加。不仅如此，TAC还改善了肌肉功能，包括协调性、握力和速度，逆转了肌肉减少症——肌肉质量、力量和表现随着年龄的增长而自然恶化。

TAC在体内可以减弱不同的衰老特征

进一步研究阐明了TAC介导的TERT上调的机制——TAC能够与调节多种基因的转录因子复合物相互作用，并控制其活性。例如，激活MEK/ERK/AP-1级联反应，上调TERT转录。TAC还通过上调DNMT3B介导的启动子超甲基化来沉默p16INK4a的表达。p16INK4a是一个十分重要的衰老相关因子，它在衰老细胞中的表达显著上调，抑制细胞分裂，诱导细胞衰老。