默沙东K药获批第40个适应证：一线治疗子宫内膜癌

·默沙东新闻稿称，Keytruda是目前第一个也是唯一一个获FDA批准与化疗联合治疗原发性晚期获复发性子宫内膜癌成人患者的抗PD-1疗法，无论错配修复状态如何。此次获批亦是Keytruda斩获的第三个子宫内膜癌适应证，在美国的第40个适应证。

当地时间2024年6月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（商品名：Keytruda）与化疗药卡铂和紫杉醇联用，随后单药治疗，用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

默沙东新闻稿称，Keytruda是目前第一个也是唯一一个获FDA批准与化疗联合治疗原发性晚期获复发性子宫内膜癌成人患者的抗PD-1疗法，无论错配修复状态如何。错配修复（Mismatch Repair，MMR）是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式，是子宫内膜癌的临床常用检测标志物之一。

据了解，此次获批是Keytruda斩获的第三个子宫内膜癌适应证，在美国的第40个适应证。自2014年首次获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤以来，Keytruda已经获得FDA批准治疗至少16种癌症类型，以及不限癌种的适应证。

据FDA消息，此次批准主要基于一项III期临床试验（KEYNOTE-868/NRG-GY018）结果。该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组810例晚期或复发性子宫内膜癌患者。试验包括基于错配修复状态的两个独立队列：222例错配修复缺陷（dMMR）队列患者，和588例错配修复完善（pMMR）队列患者。患者被随机（1：1）分配接受Keytruda联合化疗（卡铂和紫杉醇）接续Keytruda单药治疗，或接受安慰剂联合化疗后接续安慰剂单药治疗。

试验的主要疗效终点为无进展生存期（PFS），即从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡的时间。在dMMR队列中，Keytruda联合疗法组未达到中位PFS，安慰剂组的中位PFS为6.5个月，两者具显著统计学差异。在pMMR队列中，Keytruda联合疗法组的中位PFS为11.1个月，安慰剂组为8.5个月，两者具统计学差异。试验中，Keytruda联合疗法组与治疗相关的不良反应通常与既往报告的试验结果相似，但患者的皮疹发生率较高。

Keytruda是跨国药企默沙东（MRK.US）开发的PD-1抑制剂，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，释放PD-1信号通路介导的免疫反应抑制，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。默沙东2023年财报显示，Keytruda在2023年的销售额为250亿美元，成功登顶全球“药王”。

子宫内膜癌是目前少数发病率和死亡率都在上升的恶性疾病之一。有数据显示，到2040年，它将成为第三大流行癌症和导致女性死亡的第四大癌症。与许多其他实体瘤不同，过去4年，患有子宫内膜癌的女性生存率没有改善。

子宫内膜癌的标准一线化疗是紫杉醇加卡铂。使用免疫检查点抑制剂（如Keytruda单药治疗和dostarlimab-gxly）作为二线及以后治疗的疗效已被确定，适用于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的dMMR子宫内膜癌患者。微卫星（microsatellite，MS）指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为 1-6个）为单位串联重复的DNA序列，机体在正常状态下，微卫星的长度和排序保持不变，并且稳定遗传，而肿瘤细胞的微卫星因DNA复制过程中出现错配修复机制失灵，导致微卫星重复片段增加或减少，称为微卫星不稳定性（MicroSatellite Instability，MSI）。

此前，Keytruda已有两项子宫内膜癌适应证获FDA批准。基于KEYNOTE-775试验，Keytruda获批与VEGF酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib）联合，用于治疗晚期子宫内膜癌患者，患者经测试确定为pMMR，或非微卫星高度不稳定（MSI-H）并先前接受过全身治疗后疾病进展，无法接受手术或放射治疗。基于KEYNOTE-158试验，Keytruda获批单药治疗经测试确定为MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身治疗后出现疾病进展，且不适合进行手术或放射治疗。

Keytruda的专利将于2028年到期，届时“药王”之位或将遭受冲击。默沙东一直在挖掘Keytruda与其他疗法相结合的潜力，并且不断开拓其他肿瘤业务。在2024年摩根大通医疗健康大会（JPM 2024）上，默沙东首席执行官Rob Davis公开表示，“现阶段讨论的焦点无疑是Keytruda和2028，不过我们越来越不再关注2028年，这只是一个年份而已。”