礼来阿尔兹海默病新药获FDA外部顾问一致支持，仍有“忧患”

·此次咨询委员会上，安全性仍是焦点。许多外部顾问认为，虽然Donanemab存在风险，但这种风险是可控的，不应阻止FDA将其提供给患者。如若Donanemab顺利获批上市，将与二十年来首款获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药Leqembi在市场上正面交锋。

当地时间2024年6月10日，经过8小时的外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议讨论，美国食品药品监督管理局（FDA）外部顾问以11：0的投票结果认为跨国药企礼来（LLY.US）的阿尔兹海默病新药（Alzheimer's disease，AD）Donanemab益处大于风险，为后续获批上市提供支持。

2024年3月，FDA出人意料地宣布第二次延迟批准Donanemab上市。当时礼来表示，FDA要求该公司提供更多的安全性数据，以及关键生物标志物下降后让患者停止治疗的计划。此次咨询委员会上，安全性仍然是焦点。许多外部顾问认为，虽然Donanemab存在风险，但这种风险是可控的，不应阻止FDA将其提供给患者。

2023年7月6日，FDA宣布完全批准日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（BIIB.US）联合开发的阿尔兹海默病新药Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）上市，这是二十年来首款获FDA完全批准的AD新药。如若Donanemab顺利获批上市，将与Leqembi在市场上正面交锋。Leqembi上市后销售起步缓慢，卫材财报显示，2023年4-12月，其销售额只有14亿日元（约890万美元）。

阿尔兹海默病是以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，临床上表现为记忆下降、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

科学界尚未找到AD的具体病因，药物研发大多针对其病理特征开展：AD患者的大脑出现β淀粉样蛋白斑块沉积、tau蛋白异常磷酸化和神经纤维缠结，导致神经元及其突触丧失。Donanemab和Leqembi均针对β-淀粉样蛋白，但作用机制有一定差异，前者主要清除已形成的淀粉样斑块，而后者干扰可溶性寡聚体及原纤维的形成。

疗效之争

此次FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会主要讨论礼来的III期临床试验（Trailblazer-Alz 2）数据，礼来于2023年7月17日公布该试验的完整数据。这项研究在淀粉样蛋白阳性的基础上，根据脑内tau蛋白水平，将参与者分为低-中tau组和高tau组，后者代表疾病进展的晚期病理阶段。

治疗参与者每四周静脉注射一次Donanemab，持续72周，经PET CT检测确定tau蛋白水平达到标准后，立即停止给药。研究人员使用包括AD综合评分量表（iADRS）和临床痴呆评定量表（CDR-SB）在内的多个量表对患者进行认知和记忆功能评估。

低-中tau蛋白水平的参与者是该试验的主要参与人群，共有1182人。结果显示，Donanemab治疗使iADRS下降速度减缓35%，CDR-SB下降速度减缓36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期阿尔兹海默病患者（共1736人）中，Donanemab治疗使iADRS下降速度减缓22%，使CDR-SB下降速度减缓29%，这些患者的淀粉样斑块平均减少84%。

Leqembi的III期临床试验（Clarity AD）主要根据CDR-SB来评估患者的认知和记忆功能，结果显示，治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降速度减慢了27%。

FDA在外周和中枢神经系统药物咨询委员会简报中提到，礼来在III期临床试验中将研究的主要终点从CDR-SB更改为自己的测量方法iADRS，FDA并不同意这种更改，但礼来坚持。

从总体人群的数据上看，Donanemab 和 Leqembi的主要终点不同，但减缓认知和记忆功能衰退的效果相似。Donanemab在低-中tau蛋白水平人群中的效果似乎略胜一筹，也因此被誉为迄今为止最有效的AD新药。然而，FDA指出，Donanemab在高tau蛋白水平患者中“获益潜力可能更加有限”。礼来的III期临床试验结果显示，接受Donanemab治疗的高tau蛋白水平患者CDR-SB和iADRS下降分别减缓29%和22%。

礼来反对将Donanemab限制用于低-中tau蛋白水平患者，并认为在临床上检测tau水平将带来沉重负担且不切实际。但礼来和FDA一致认为，无论tau水平高低，使用Donanemab不会造成安全性差异。

安全性问题

FDA仍然高度关注安全性。在外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，FDA概述了几个关于Donanemab的安全性问题，焦点之一是淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。

据悉，ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。ARIA并不总是伴随临床症状，但也可能致命。

礼来在III期临床试验数据中报告，接受Donanemab治疗的试验参与者有24%发生ARIA-E，31.4%发生ARIA-H，大多数病例为轻度至中度，通过适当的管理可缓解或稳定。严重ARIA发生率为1.6%，3名试验参与者因ARIA死亡。

在Leqembi的III期临床试验中，治疗参与者的ARIA-E发生率为12.6%，ARIA-H的发生率为17.3%，大致为Donanemab的一半。试验报告总数不到1%的死亡病例，其中治疗组6例，没有死亡病例与Leqembi、脑水肿或脑出血相关。

FDA还在此次会议上指出，接受Donanemab治疗的患者的大脑比接受安慰剂的患者大脑收缩得更多。FDA表示，该发现的意义尚不清楚，但对患者进行长期研究很重要。

FDA临床安全审查员娜塔莉·布兰纳根（Natalie Branagan）表示，如果Donanemab获得批准，患者应携带医疗信息卡，以表明他们正在接受Donanemab治疗。

会上，咨询委员会询问FDA将如何处理已知的ARIA风险，例如在开始治疗之前患者脑部扫描中发现的微出血数量。布兰纳根说，一些患者在礼来的研究期间出现新的微出血，但治疗效果仍然良好，因此FDA“很难说这是一个绝对的禁忌症”。

美国马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的神经学家和临床研究员Reisa Sperling表示，ARIA似乎是整个药物类别固有的副作用，“我们不太可能完全避免ARIA并且仍然实现淀粉样蛋白的减少，这似乎是临床益处所必需的。”

关于如何解决携带APOE4基因的患者的问题也存在争议。APOE4基因会增加罹患阿尔兹海默病的几率，同时大大增加ARIA风险，尤其是在患者有两个基因拷贝的情况下。布兰纳根说，FDA强烈建议患者进行基因检测，但不强制要求，部分原因是它会令患者及其亲属不安。

停药可行性

Donanemab 和 Leqembi 的另一大差异是给药频率。根据礼来的III期临床试验设计，淀粉样斑块基本从大脑中清除后，患者就可以停止接受Donanemab治疗。相比之下，卫材和渤健则建议无限期使用Leqembi。

所以FDA需要决定，当Donanemab显示出疗效后，患者是否可以停止治疗。FDA临床疗效审查员凯文·克鲁迪斯（Kevin Krudys）表示，需要减少多少淀粉样蛋白才能获益存在“相当大的不确定性”。礼来在会议上表示，当患者停止服用Donanemab，淀粉样蛋白的再积累速度很慢，并且治疗组与安慰剂组的结果持续扩大。

礼来称，医护人员、患者和支付者都支持有限时间的治疗方法，从大脑中清除淀粉样蛋白后继续服用Donanemab可能没有好处，反而增加治疗负担和潜在风险。但克鲁迪斯指出，这些数据只是礼来的短期研究数据，并且研究中没有包括适当的对照组。

许多咨询委员会成员表示，礼来的试验设计是一项创新举措，对患者来说是好事，但他们想知道，临床医生该如何确定何时停止用药。哈佛医学院神经内科主任Merit Cudkowicz说：“对于临床医生来说，决定何时重新进行PET扫描可能具有挑战性。”礼来正在进行长期随访研究，将有助为医生提供停止治疗和重启治疗的明确建议。