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iPSC类器官研究揭示阿尔茨海默病新疗法
2024年6月5日,约翰霍普金斯医学院遗传医学系Vasiliki Mahairaki团队在Molecular Psychiatry发表“iPSC-derived hindbrain organoids to evaluate escitalopram oxalate treatment responses targeting neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease”,揭示了iPSC衍生的后脑类器官,用于评估草酸艾司西酞普兰(5-羟色胺再摄取抑制剂)针对阿尔茨海默病的神经精神症状的治疗反应。
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/308/906/649.png)
使用诱导多能干细胞(iPSC)衍生的脑类器官是一个有前途的模型,它概括了人类神经发育的各个方面,自我组织成离散的大脑区域,以及它们的基因表达模式与体内数据相似。阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆最常见的原因,大脑功能的逐渐恶化最终导致死亡。几乎所有的AD患者都患有神经精神症状(NPS),这些症状的出现与5-羟色胺能系统的功能失调相关。作者的目的是利用人诱导多能干细胞生成含有5-羟色胺能神经元的后脑类器官。为了评估患者特定的治疗效果,用不同浓度的艾司西酞普兰(常用于治疗NPS)处理类器官。艾司西酞普兰治疗前后5-HT水平的变化与剂量有关,且因患者而异。不同人的类器官对艾司西酞普兰体外应用的反应不同。本文提出的工作为应用后脑类器官来评估疾病进展、NPS发展和药物治疗反应方面的个体差异奠定了理论基础。
![](https://imagepphcloud.thepaper.cn/pph/image/308/906/650.png)
1. 将 PBMC 重编程为 iPSC
使用来自3名健康个体和3名AD患者的PBMC生成诱导PSC系,其中两名患者也被诊断患有NPS。通过明场显微镜监测均匀的形态特征,通过荧光显微镜确认了多能性标记OCT4、NANOG和TRA-1-60的存在,流式细胞术分析进一步验证了TRA-1-60阳性iPSC的成功富集。
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2. 5-HT类器官的免疫细胞化学研究
类器官的共聚焦图像揭示了分化细胞的不同区域。几乎在所有的类器官区域(TUJ1+细胞,红色)中都证实了分化神经元的存在,其中许多也会产生血清素(用5-HT染色,绿色)。神经元和5-HT之间的重叠主要体现在中上部区域(橙色,尤其是黄色)。类器官中有一些区域呈放射状排列,结构(玫瑰花结)让人联想到神经管上皮中神经元祖细胞(NPC)的标志性结构。为了证实这一点,第二组共聚焦图像显示了用NPC标记Nestin(绿色)和NKX2.2(红色)染色的类器官。事实上,5-HT 类器官中与没有TUJ1和没有5-HT染色的区域相对应的细胞区域被证实为NPC。
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3. 草酸艾司西酞普兰治疗
在建立了一个有效的体外平台来检测5-HT释放后,装置用它来评估SSRI 艾司西酞普兰对人类 iPSC衍生的5-HT类器官的药效。3D体外平台表明,来自不同人的iPSC衍生的后脑类器官对相同剂量的药物的反应不同。对于2个健康和3 个AD个体,使用艾司西酞普兰治疗后,细胞外5-HT没有明显变化,而对于其他个体,5-HT水平增加了2至3倍。虽然1小时的治疗足以引起这种反应,但需要更高的剂量。
综上所述,躁动和抑郁等神经精神症状是AD的显著特征,也是导致患者及其护理人员残疾的重要因素。先前的研究表明,NPS的早期出现会导致AD患者的认知能力加速下降。作为精准医学策略的一部分,来自人类iPSC的后脑类器官提供了一个可行的体外平台,用于研究AD患者间差异。
文章来源:https://doi.org/10.1038/s41380-024-02629-y
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