麻省理工团队突破：植入式压电超声刺激器引领脑部深层激活新纪元

2024年6月4日，麻省理工学院Canan Dagdeviren团队在Nature communications发表 “An implantable piezoelectric ultrasound stimulator (ImPULS) for deep brain activation”，揭示了一种植入式压电超声刺激器（ImPULS）。

精确的神经刺激可以彻底改变神经系统疾病的治疗方法。由于免疫反应和电场渗透有限，基于电极的刺激装置在实现精确和一致的靶向方面面临巨大挑战。超声可以帮助能量传播，但经颅超声刺激脑深部时的空间分辨率有限。作者报道了一种植入式压电超声刺激器（ImPULS），它可以产生100 kPa的超声焦压来调节神经元的活动。ImPULS是一种完全封装的、柔性的压电微机械超声换能器，不存在电化学活性元素为实现长期稳定性提出了新策略。作者证明了ImPULS刺激小鼠海马切片神经元，ii)激活细胞海马的麻醉小鼠诱导c-Fos的表达，和iii)刺激黑质致密部的多巴胺能神经元，引发多巴胺释放的时间锁定调节。本工作介绍了一个超声平台，用于空间定位的神经刺激和探索大脑深部的基本功能。

一种可植入式压电超声波刺激器： ImPULS

可植入的压电超声刺激器ImPULS，可通过手术植入大脑。上图显示了植入野生型小鼠皮层下区域的ImPULS示意图。在施加交流电压时，ImPULS产生一个超声波束并刺激附近的神经元。ImPULS采用转印工艺，使用耐用聚合物绝缘的生物相容性压电陶瓷来制造可植入超声波刺激器。基底可以被设计成满足应用的要求，如耐化学性、刚度和生物稳定性。ImPULS具有更薄的轮廓从而更好地与软脑组织结合。空腔和背衬层也被设计用于增加ImPULS的刚度。作者选择KNN作为无铅压电层，因为其相对较高的压电系数（e31，d31）和耐久性。

对麻醉小鼠的dCA1刺激诱导cFos表达

作者接下来测试ImPULS在小鼠体内激活细胞集合的效力。为此，通过手术将ImPULS植入对哺乳动物的学习和记忆至关重要的脑区海马。具体来说，将ImPULS定位到海马形成的背侧CA1，以测试不同刺激方案的有效性。量化了dCA1中cFos的相对水平，以测量麻醉下不同时间的ImPULS刺激导致的神经激活程度。与无刺激组相比，所有刺激参数均增加了cFos的平均水平。此外，观察到CA3和DG中cFos的表达，表明ImPULS的效力刺激参数。在植入ImPULS后14天测试了小鼠dCA1层的ImPULS刺激。结果发现，ImPULS刺激足以引起慢性植入后的神经元激活。这表明ImPULS设备在更多的慢性时间尺度上是可行的。免疫组织学染色显示，在离ImPULS传感器最近的组织区域，小胶质细胞激活程度极小。总之，这些结果证明了使用ImPULS进行体内神经元刺激的适用性。

超声刺激SNc可调节麻醉小鼠黑质纹状体多巴胺的释放

接下来，作者使用麻醉制剂测试了ImPULS刺激在体内神经传递功能调节中的效用。SNc的多巴胺能（DA）神经元支配背侧纹状体（DS），形成典型的黑质纹状体多巴胺通路，这是一个在哺乳动物大脑中对运动和强化至关重要的回路。此外，多巴胺能传递的兴奋性刺激对帕金森病（PD）和记忆障碍具有治疗意义。因此，作者试图通过使用麻醉后ImPULS刺激SNc来调节黑质纹状体DA的释放。作者计算了从刺激前5s基线期和刺激SNc和对照组织期间5s期开始的刺激试验的平均曲线下面积（AUC）。SNc ImPULS刺激期间DA荧光的平均AUC与基线明显不同。与刺激前基线相比，SNc刺激期间的DA AUC显著增加，而对照组织的基线和刺激AUC之间没有差异。此外，SNc刺激期间的DA AUC显著高于对照组组织刺激，而SNc和对照组组织刺激之间的基线AUC没有显著差异。综上所述，mPULS以空间局部的方式引发黑质纹状体DA释放。在4只小鼠中，在相同参数下，mPULS介导的SNc刺激1.5 s后，DA2m荧光平均分数增加，表明较短时间的刺激足以诱导DA释放。这些数据表明，空间定位的脑深部超声刺激能够调节体内的神经传递。

综上所述，未来的研究可以获得对刺激的更精细的控制，并评估ImPULS介导的刺激（即兴奋与抑制）对不同细胞类型、神经回路和区域的潜在不同影响。通过利用ImPULS的靶向刺激能力和不同的声学参数，作者相信这种植入的超声刺激装置可以发展成为一种多功能工具，用于基础系统神经科学研究和潜在的治疗应用。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48748-6