结果未达预期，剑指肺癌乳腺癌的ADC药物上市蒙尘

·当地时间2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告称，TROPION-Lung01 III期临床试验先前达到无进展生存期，与当前的标准化疗多西他赛相比，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的总体试验人群中，接受至少一线治疗的Dato-DXd在数字上更有利，但“生存结果在整个试验人群中未达到统计学意义”。

跨国药企阿斯利康（AZN.US）和日本药企第一三共（4568.T）合作研发的抗体药物偶联物（ADC）Datopotamab deruxtecan（以下简称“Dato-DXd”）最新 III期临床研究结果未显示总生存期（OS）益处，为上市申请蒙上阴影。

Dato-DXd是一种以TROP2为靶点的ADC，TROP2的高表达与很多肿瘤的发生和较差的预后相关。TROP2是ADC领域热门研究靶点，热度仅次于HER2。Dato-Dxd的首发适应证为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。

公开资料显示，2024年2月，FDA（美国食品药品监督管理局）受理了Dato-Dxd作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物的上市申请，预计年底做出决定。其HR阳性、HER2阴性乳腺癌适应证的上市申请也已提交FDA。

当地时间2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告称，TROPION-Lung01 III期临床试验先前达到无进展生存期（PFS），与当前的标准化疗多西他赛相比，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总体试验人群中，接受至少一线治疗的Dato-DXd在数字上更有利，但“生存结果在整个试验人群中未达到统计学意义”。

TROPION-Lung01 III期临床试验将是FDA决定是否批准Dato-DXd上市的重要证据。两家公司均未披露该试验中Dato-DXd治疗与总生存期（OS）数据的更多细节，但他们表示，在预先设定的非鳞状NSCLC患者亚组中，与多西他赛相比，Dato-DXd治疗显示出具有临床意义的OS改善。他们在新闻稿中强调，TROPION-Lung01 III期临床试验结果仍将支持目前正在全球监管机构（包括美国和欧盟）审评的上市。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的TROPION-Lung01研究的阳性无进展生存期（PFS）结果显示，Dato-DXd治疗在总体试验人群中的中位PFS为4.4个月，而多西他赛治疗组中位PFS为3.7个月。相较总体试验人群，非鳞状NSCLC人群的中位PFS获益更佳，为5.6个月。该试验还评估了Dato-DXd在鳞状NSCLC患者中的疗效，但并未证明该组的PFS获益，这可能将其应用范围限制在非鳞状NSCLC人群中。

“与多西他赛相比，Dato-DXd的总生存期有所改善，加上先前报道的具有临床意义的无进展生存期，总体反应增加了一倍以上，缓解持续时间延长，这表明这种TROP2定向抗体-药物偶联物可能成为非鳞状非小细胞肺癌患者的重要新疗法。这些数据将支持我们与全球监管机构正在进行的讨论，以尽快将Dato-DXd带给患者。”第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士在新闻稿中表示。

阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith博士说：“与多西他赛相比Dato-DXd是唯一一种在既往接受过治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者中显示出具有临床意义的生存率改善的研究疗法，多西他赛在靶向治疗后和免疫治疗后环境中一直无与伦比。这些结果加强了Dato-DXd在这种晚期环境中取代传统化疗的潜力，并增强了我们对正在进行的评估该疗法在一线肺癌中的试验的信心。”

据行业媒体Fierce Biotech报道，阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁David Fredrickson在2024年2月接受该媒体采访时，避免对TROPION-Lung01研究的最终OS数据做出任何坚定的承诺，他当时说：“保持我们迄今为止看到的趋势肯定是非常积极的，如果结果向相反的方向发展，显然我们将与FDA进行单独讨论。”

TROPION-Lung01试验过去报告了安全性问题，最值得注意的是阿斯利康和第一制药在2023年ESMO大会上讨论的间质性肺病死亡人数不确定问题。David Fredrickson此前接受Fierce Biotech采访时承认FDA将把这些不良事件作为决策过程的一部分，但他对两家公司在那次会议上提出的解决方案充满信心。

“间质性肺病肯定是一种严重的不良事件，需要充分了解。我们可以这样来描述和理解它——开发和监控Enhertu的方式同样也适用于Dato-DXd。”David Fredrickson当时说。

Dato-DXd是阿斯利康和第一三共合作开发的第二款ADC。2019年，阿斯利康与第一三共达成69亿美元的合作交易，获得如今的明星ADC——Enhertu（当时的化合物名为DS8201）在日本以外地区的权益。

Enhertu是一款以HER2为靶点的ADC，由第一三共独有的DXd-ADC技术设计。2022年5月，DS8201获得FDA批准上市，作为HER2阳性乳腺癌三线疗法，商品名为Enhertu。其时，距离提交BLA（生物药上市许可申请）仅2个月。

后来，Enhertu打破HER2阳性和阴性二分法，开创乳腺癌治疗新时代，并引领全球ADC研发热潮。它还在非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等HER2高/低表达癌种中表现不俗。2024年，FDA加速批准其用于治疗不可切除获转移性的HER2阳性实体瘤，使其成为首款获批不限癌种适应证的HER2靶向ADC疗法。

2019年后，Enhertu销售额呈一路攀升的趋势。2020年7月，阿斯利康再次与第一三共达成合作，以60亿美元的价格引进其TROP2 ADC候选药物DS-1062，也就是现在的Dato-DXd。在2023 ESMO上披露数据后，Dato-DXd获得不少关注，有业内人士认为其有望成为首个治疗肺癌的TROP2 ADC。

此次TROPION-Lung01试验公布的差强人意的OS结果，使首个治疗肺癌的TROP2 ADC之争增添悬念。目前全球唯一一款上市的TROP2 ADC是跨国药企吉利德科学（GILD.US）的Trodelvy，不过它的适应证是既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。在肺癌领域，Trodelvy也是Dato-DXd的主要竞争对手，其III期临床试验也无法证明OS具有统计学意义。

此前，FDA有基于PFS获益批准药物的先例。2018年，跨国药企罗氏（RHHBY.US）的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗公布一项 III期临床试验的中期分析结果，证实阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌，可显著改善全部患者和PD-L1阳性患者的PFS，但OS不获益，亚组分析结果显示PD-L1阳性人群OS有获益趋势。最终FDA基于PFS获益结果加速批准阿替利珠单抗的PD-L1阳性TNBC适应证，并要求确证性III期临床试验。不过，验证III期临床试验Impassion-131显示与安慰剂相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌无论对全部患者还是PD-L1阳性患者，PFS和OS均未显著改善，随后其PD-L1阳性TNBC适应证被撤回。