科普｜非小细胞肺癌个体化术后随访

张扬

复旦大学附属肿瘤医院胸外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

尽管近几十年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂取得了显著进展，肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。据统计，有27%的早期肺癌患者术后会出现转移复发或第二原发肺癌（SPLC）。即便是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在经历了手术治疗后仍存在较高的复发风险。随着肺癌筛查技术的不断进步，越来越多的患者能够在早期阶段被诊断出来，并在接受根治性治疗后拥有较好的预后。然而，目前非小细胞肺癌术后随访策略仍然缺乏个体化，特别是对于早期患者，最佳的随访方法尚不明确。

首先，我们应当明确术后随访的意义。术后随访是否能及时发现复发或第二原发肺癌？相关研究得出结论，与胸片相比，胸部CT在新发或复发癌症的诊断方面优势明显，在术后随访中扮演着重要的角色。术后定期进行CT监测（前两年每6个月一次，之后每年一次），能够识别82%的局部区域性复发和93%的第二原发肺癌（SPLC）。病灶的及时发现使得多数SPLC在诊断时处于早期，这些患者中超过一半后续接受了根治性手术切除。然而，做到及时发现后，术后随访可能并不能最终改善患者的总生存率。相关临床研究并未能证明术后随访对于患者生存的益处。一项研究发现术后的胸部CT检查并不能影响患者肺癌特异性死亡率。另一项研究证实，尽管相比胸片检查，更为清晰的胸部CT能够更快地发现复发及第二原发肿瘤，但这并不能最终影响这些患者的预后。

既然如此，采用更频繁的术后随访是否能提高生存率？理论上，更频繁的随访可能有助于更早地发现复发并开始后续治疗。然而，目前的研究并不足以支持这项假设。基于数据库的研究表明，每3个月、6个月和12个月的随访患者生存之间无差异。其他研究也表明，更频繁的术后影像检查不会对患者的生存率产生益处。

随访计划的制定应当基于肺癌的复发模式。非小细胞肺癌的复发概率及转移部位在不同类型之间存在差异。对于早期疾病患者，5年生存率预期超过75%。随着胸部CT筛查的普及，目前临床发现的早期肺癌的比例显著增加。既然对于高危的肺癌，过于紧凑的随访策略并不能展现出益处，那么，是否可以在这些预后良好的患者中采用更低频次的随访策略，同时更注重第二原发肺癌（SPLC）的监测而非复发呢？

肺部的磨玻璃结节（GGO）是一种特殊类型的影像学表现，在胸部CT扫描中看起来像透明的玻璃，而不像实性的肿块那样密实。2002年，外科医生们进一步将GGO细分为两种类型：部分实性结节（同时具有GGO和实性成分的结节）和纯GGO。在部分实性结节中，除了透明的磨玻璃区域外，还存在一些密实的成分。而在纯GGO中，整个结节都呈现出透明的磨玻璃特征，没有任何密实的部分。磨玻璃结节中的实性成分比例（CTR），即实性部分大小与总大小的比率，是衡量GGO实性比例的常用指标，与患者的预后密切相关。相关研究表明，手术切除纯GGO后，十年内几乎没有复发或转移的情况。相比之下，混合型GGO（mGGO）的预后与实性成分比例（CTR）和肿瘤大小等因素有关，其5年无复发生存率从63.6%到99.7%不等。多项研究结果表明，肺癌较小的CTR预示着更好的预后，复发和转移率较低。

与磨玻璃结节相似，病理上的原位腺癌（AIS）AIS和微浸润腺癌（MIA）由于其癌症浸润成分有限而具有良好的预后。研究表明，手术切除的AIS/MIA患者的5年甚至10年的无复发生存率为100%。同样的，尽管这部分患者复发概率极低，其仍存在SPLC的风险。随着低剂量CT筛查的普及，可以预计到包括AIS和MIA在内的早期肿瘤将更频繁地被检测到。为了完善肺癌个体化治疗体系，有必要重新评估这些类型肿瘤术后的随访策略。然而，目前尚缺乏基于GGO不同CTR或病理浸润程度的个体化随访策略，这也是值得进一步探讨的问题。

除了总体的转移概率及患者生存以外，揭示肺癌术后转移的时机和部位模式，并开发广泛结合临床病理因素和遗传特征的风险预测模型，对于个性化术后随访至关重要。非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的转移部位是骨骼，其次是肺、脑、肝和肾上腺。起初人们并未认识到准确预测特定器官转移的重要性。然而，后续多项研究表明，不同部位的转移对患者的预后有着不同的影响。因此，准确预测NSCLC的特定部位转移，并据此制定个性化的随访策略，将有助于减少患者需要进行的检查类型和频率，并确保及时、适当的治疗策略。已有研究分析了按孤立器官和区域分层的复发模式。血管侵犯和肿瘤分化对于预测IA期非小细胞肺癌患者的癌症复发有着显著影响。其他研究还确定了吸烟史、肿瘤组织类型、淋巴管侵犯（LVI）、脏层胸膜侵犯（VPI）、肿瘤大小、淋巴结状态和病理分期、驱动基因突变等因素作为特定部位复发的独立预测因素。这些结果为建立预测NSCLC转移模式的模型奠定了基础。研究人员基于现有非小细胞肺癌患者的复发模式，制定了预测总体复发和特定部位复发的模型，具有相当高的预测准确性。

考虑到影响非小细胞肺癌患者的复发模式和监测策略的因素多种多样，包括患者的年龄性别吸烟史、肿瘤影像病理学和接受的术后治疗等，研究人员正在探索利用多组学数据和机器学习分析来制定个性化的术后随访策略。他们利用性别、年龄、吸烟史、肿瘤大小、组织学类型、淋巴管和脏层胸膜的侵犯情况以及病理TNM分期等信息开发了临床病理预测模型，能够准确预测特定部位复发的风险。随着基因组数据的进一步整合，这些模型的预测能力进一步提高。经过验证和外部测试，这些稳健且易于使用的机器学习方法为未来的临床试验提供了坚实基础。

除了随访计划以外，精准的检查手段也是个体化术后随访的重要组成部分。众所周知，胸部CT成像在检测肿瘤复发方面比常规胸片具有更高的敏感性和分辨率，并且能够更准确地评估肺门和纵隔淋巴结。然而，关于是否应该推荐使用18F标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）/CT成像进行术后随访仍存在一些争议。多项研究表明，与CT相比，18F-FDG PET/CT在检测复发方面未显示出明显的敏感性或特异性提高。此外，由于分辨率的限制，FDG-PET/CT常常会忽略磨玻璃结节型肺癌。另外，FDG-PET/CT的辐射暴露比普通CT成像高5倍。最后，从经济角度考虑，PET/CT的一般花费约为7000元，而胸部CT一般只需要几百元。

在影像学检查之外，如液体活检等其他无创检验方式近年也快速发展。液体活检是通过不同体液进行诊断（如尿液、脑脊液、腹水和胸腔积液），其中最常见的是血液活检。目前，液体活检的循环生物标志物通常包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、微RNA（miRNA）、外周血循环RNA、肿瘤教育的血小板（TEPs）和循环肿瘤血管内皮细胞（CTECs）等。其中，ctDNA可能是一种强大的生物标志物，具有识别残留病灶（MRD）和监测复发的潜力。多项研究表明，术后能够检测到ctDNA的患者，其复发风险显著增加。尽管ctDNA检测在肺癌随访中显示出很大前景，但其目前的敏感性和特异性尚不足以用于临床实践，因此需要进一步的技术改进和临床试验。

近半个世纪，关于癌症发病机制的基础研究推动了肺癌临床治疗进入精准医学时代。特别是在晚期非小细胞肺癌中，分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂的发展显著提高了患者预后。个性化随访策略是指基于患者的影像、临床和病理特征准确预测复发时间和部位，然后制定合理的随访检查手段和随访时间间隔。考虑到精准医学的进步，进一步纳入患者的个体基因组特征定制术后随访计划，可能会优化复发或转移的检测，确保及时干预，以期获得更好的结果。最近的多组学研究和空间组学研究进一步阐明了肺癌生长及转移的复杂基因改变和分子机制。随着液体活检技术的进展，我们能够获取更广泛的临床和生物信息，从而实现更准确的复发预测。然而，由于成本、设备和技术等问题，多组学工具目前仍难以常规应用于临床实践。因此，如何简化这些工具的临床实施，聚焦于一个或几个便于检测的指标，是一个亟需解决的重要问题。随着人工智能（AI）和深度学习模型的发展，基于充足临床证据的更精确的术后随访策略将在未来成为可能。通过这些技术，我们有望制定出更为个性化和有效的随访计划，进一步提高患者的生存率和生活质量。