哥伦比亚大学研究揭示海马CA2区调节社交攻击性的记忆机制

背侧海马CA2亚区（dCA2）在社交新颖性识别（SNR）记忆和社会攻击性的促进中起着关键作用。dCA2的社交攻击性和SNR记忆功能相关还是代表独立的过程尚不清楚。

基于此，2024年5月4日哥伦比亚大学Steven A. Siegelbaum研究团队在bioRxiv杂志发表了“Modulation of aggression by social novelty recognition memory in the hippocampal CA2 region”揭示了海马CA2区社交新奇性识别记忆对攻击性的调节。

作者假设与熟悉的动物相比，动物更有可能攻击新事物，dCA2通过区分新奇和熟悉的同种动物的能力促进社会攻击。作者对新奇和熟悉的同类进行了为期多天的常驻入侵者(R-I)攻击测试，发现与熟悉的入侵者相比，小鼠更有可能攻击新的入侵者，而dCA2的沉默导致了对新入侵者的攻击性产生更明显的抑制。为了探索dCA2锥体神经元是否以及如何编码攻击性，作者在R-I测试期间使用钙成像记录了它们的活动。与熟悉的入侵者相比，对新入侵者解码攻击的准确性更高。这些发现表明，dCA2将社交新奇性信息与行为状态信号整合起来，以促进对新同种物种的攻击性。

图一 与熟悉的同种动物相比，对新动物的攻击性的经验依赖性增加

作者设计了RI测试，其中（56只 C57BL/6J 雄性小鼠）在连续五天内每天一次十分钟的时间内遇到相同的最初新入侵者或不同的新入侵者，并检测了以下时间：1.对入侵者的中性社交探索；2. 社会支配地位；3.攻击。该分析仅限于大约40%的常驻小鼠在测试的第一天或第二天表现出攻击性行为。发现每天遇到新入侵者的群组与每天遇到相同入侵者的群组之间的攻击行为存在显著差异，无论是每次攻击的持续时间还是第一次攻击的延迟时间。相比之下，每天遇到同样的、越来越熟悉的入侵者的小鼠表现出稳定的攻击水平，在第一次攻击的持续时间和潜伏期上没有差异。两组小鼠在第1天初次接触后，社交探索能力均明显减少。这些结果表明，与熟悉的同种个体相比，对新奇事物的攻击性水平更高。在针对熟悉的入侵者进行的最初为期5天的RI测试中，在第3天后观察到稳定的攻击水平。然而，当第二天遇到新的入侵者时，常驻小鼠表现出明显升高的攻击性，攻击持续时间和次数均增加，并且第一次攻击的潜伏期较短。

图二 dCA2沉默会减弱对新物种的攻击性，不会减弱对熟悉同种动物的攻击性

作者在扩展的纵向R-I方案中比较了化学遗传学沉默dCA2对新入侵者与熟悉入侵者的攻击水平的影响。病毒表达后腹腔注射CNO，经过30分钟的适应后，常驻小鼠暴露在第1-5天遇到的同样熟悉的入侵者，发现两组之间的发作时间没有显著差异。然后，在第7天注射生理盐水后重复R-I试验，观察到两组常驻小鼠的正常攻击水平正常。接下来，在测试的第8天，重新检测了沉默dCA2对遇到经验丰富的新入侵者时攻击的影响。对照组比熟悉的入侵者表现出更多的攻击时间。化学沉默组的攻击行为明显下降，这种攻击性的减少是可逆的。这一结果表明dCA2对编码熟悉度很重要，并表明当dCA2被沉默时，常驻小鼠未能存储新入侵者的记忆。dCA2促进攻击性，并表明这种效应在新入侵者中比熟悉的入侵者更明显。dCA2可能通过其在SNR记忆中的作用来控制攻击性，告知下游大脑区域入侵者是新的还是熟悉的，并相应地促进攻击性。

图三 dCA2中的单细胞活性对新的和熟悉的入侵者有不同的反应

除了发出社交新奇性的信号外，dCA2还可能通过编码R-I测试中存在的社交探索、支配性和攻击性的不同行为状态来促进攻击性。这一观点与之前的纤维光度测量结果一致，即在社交探索、支配和攻击期间，dCA2锥体神经元群体的平均钙信号逐渐增加。然而，这些神经反应是否受到社交新奇性的调节，以及它们是如何在单细胞水平上产生的，尚不清楚。作者通过在dCA2中注射GCaMP6f或GCaMP8s，在病毒注射后5-6周进行钙成像以监测自由活动小鼠中dCA2锥体神经元的活动。对常驻小鼠进行了纵向R-I测试，从第1天出现一个新的入侵者开始，然后连续5天出现同一个相同的入侵者。最后，在第六天，常驻小鼠们再次遇到了一个新的入侵者。在这组实验中，作者发现与第1天的攻击者相比，第2天的攻击行为明显增加，这可能是由于常驻小鼠在攻击行为方面的经验增强。常驻小鼠在第3、4和5天对现在熟悉的入侵者表现出稳定的攻击水平，可能是因为常驻小鼠对熟悉的入侵者减少的感知威胁进行了编码。

总结

在精神分裂症患者中，抑制性锥体神经元明显减少，但兴奋性锥体神经元没有变化。这种抑制作用的丧失可能导致dCA2的过度激活，从而改变信噪比处理和自上而下的攻击性调控。在dCA2中，社交新奇性与社交攻击信号相结合，然后转化为一种依赖于环境、经验和内部状态的适应性反应。

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