Cell Metab丨斯坦福大学研究揭示耐力训练如何改变大鼠线粒体多组反应

线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生哺乳动物细胞稳态所需的90%以上的ATP。线粒体具有对全身代谢稳态至关重要的多种功能，耐力训练改变了线粒体的活动。

基于此，2024年5月2日美国斯坦福大学Malene E. Lindholm研究团队在Cell Metabolism杂志发表了“The mitochondrial multi-omic response to exercise training across rat tissues”揭示了大鼠组织对运动训练的线粒体多组反应。

该研究评估训练了1、2、4或8周的雄性和雌性大鼠的19个组织中线粒体的多组学变化。训练引起了肾上腺、棕色脂肪、结肠、心脏和骨骼肌的实质性变化。蛋白质乙酰化在肝脏中增加，随着脂质代谢的改变，而氧化蛋白在横纹肌中增加。作者提供了与线粒体功能障碍相关的候选基因。

图一 耐力训练改变了组织中线粒体体积的生物标志物

雄性和雌性6月龄的F344大鼠在跑步机上进行为期1、2、4或8周的渐进式耐力训练。功能生理评估显示，与对照组相比，雄性和雌性动物的有氧能力（VO2max）增加。雄性的体脂百分比随着训练而下降，未受过训练的动物没有变化。在最后一次运动回合后48 h采集血液、血浆和18个实体组织。转录组学和代谢组学/脂质组学在所有19个组织上进行，而蛋白质组学和表观基因组学只在选定的组织上进行。作者量化了线粒体数量的生物标志物，线粒体DNA定量是一种常用的线粒体体积标记物，仅限于0、1或8周训练动物的15个组织。心磷脂是一种线粒体膜特异性脂质，与人类骨骼肌中的线粒体体积密切相关。有肾、肝、肺、腓肠肌骨骼肌（SKMGN）和皮下白色脂肪组织（WAT-SC）的数据。生物标志物分析显示，脾脏、WAT-SC和肺中的线粒体相对丰度较低。mtDNA数量和转录活性都发生了变化。相比之下，雄性的肝脏表现出轻微的反应，仅限于上调。总之，线粒体生物标志物在训练反应后的实质性跨组织差异变化。

图二 肾上腺和棕色脂肪组织在耐力训练中表现出不同的转录动力学

作者首先观察到调整主要影响BAT和肾上腺中的转录本，对该分析的时间结果进行聚类分析，确定了四个富含不同线粒体功能的聚类。这些结果表明雄性的BAT转录组反应降低。而Ucp2的染色质可及性及相关基因表达与Ucp1呈负相关。Ucp2不具有Ucp1的解偶联电位，但已被证明可以限制葡萄糖氧化，而不是增强谷氨酰胺分解。综上所述，这些结果表明雄性BAT训练后能量保存的潜在机制。这两个集群在富集程度上有所不同，其中与雌性线粒体标记物减少相关的变化参与了氨基酸代谢。在BAT中，已知的线粒体代谢基因调控因子，包括PPARA、PPARD及其共调控因子PGC1ɑ（Ppargc1a），与雄性线粒体相关基因下调的晚发性有关。在雌性中，还预测了其他因素，包括PPARA、PPARG和ESRRA，它们都是PGC1ɑ的相互作用因素。因此，DREM的研究结果共同表明，在耐力训练的作用下，肾上腺中PGC1ɑ和线粒体生物发生的潜在上游调节因子。

图三 耐力训练诱导骨骼肌中代谢蛋白丰度在很大程度上与性别一致

SKM-GN分析显示主要轨迹是由蛋白质丰度的改变驱动的，转录本和蛋白质的OXPHOS的变化。相反，脂质代谢和三羧酸循环酶几乎只在蛋白质水平上受到调控。这些发现与SKM-GN和SKM-VL中性别一致的上调基因的通路富集分析相一致。总的来说，在所研究的肌肉组织中，差异转录本和蛋白质之间有明显的重叠。此外，雌性特异性地增加了SKM-GN中的脂肪酸氧化蛋白，如ACSS1、ECHS1、ECI1和HADHA。同样，复合物III通路仅在雌性中表达上调。SKM-GN和SKM-VL中mtDNA和生物发生途径均上调。线粒体的整体体积和质量也受到线粒体吞噬的调节，受损线粒体的受控降解，是运动诱导的关键质量控制机制。因此，作者观察到SKM-GN中线粒体吞噬途径的转录诱导和DRP1的增加，DRP1是运动反应中线粒体动力学的重要调节因子。作者观察到与骨骼肌氧化能力增加相关水平的调节，这对于预防与年龄相关的线粒体功能下降至关重要。

总的来说，运动训练激活了多种组织中协调一致的线粒体反应，包括很少被研究的结肠和肾上腺。作者观察到骨骼肌、心脏、肝脏、结肠、肾上腺、BAT和血液中线粒体多组反应最大。在几个组织中检测到微小的线粒体变化，包括大脑、小肠和脾脏。虽然运动时大脑活动增加，但这里所分析的大脑区域已经富含线粒体，在休息时葡萄糖消耗率很高，运动时代谢需求的增加相对较低。

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