提前15年预测痴呆，新型人工智能算法有望今年应用临床

痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征，是一大类疾病的总称，如阿尔兹海默症、额颞叶痴呆、克雅病、路易体痴呆、血管性痴呆或脑外伤性痴呆等等。痴呆从无症状到完全发病可能要经历许多年时间，临床上以缓慢出现的智力减退为主要特征，并伴随有不同程度的人格或性格的改变，如兴趣降低，变得淡漠；社会功能受损，出现幼稚行为；情绪不稳定，或焦虑或抑郁或暴躁等等。

由于痴呆的成因复杂，神经病变导致的痴呆更是尚未能发现病因，因此痴呆的特效药迟迟未能问世，目前临床上也只能以改善认知和对症治疗为主，同时辅助以生活护理康复手段。也因没有对症的药物，如何正确判断一个人未来是否会痴呆也就成为了一个十分重要的问题。得益于测序技术的发展，基于血液的生物标志物可能可以作为一个比较好的早期筛查痴呆的工具。

近日，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队，以及复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队在Nature aging 期刊上发表了题为Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults的研究论文，研究团队利用大规模蛋白质组学分析和人工智能算法，发现 GFAP、NEFL、GDF15 和 LTBP2 这 4 种血浆蛋白在不同类型的痴呆症中都是与疾病最相关、风险最高的蛋白。基于这 4 种蛋白或有望提前 15 年预测痴呆的发生。

研究团队从英国生物银行（UK Biobank）获得了 52645 位成年人的血液样本数据，其中有 1417 位成年人在采样 14 年后被确诊为痴呆，包含全因痴呆（All-cause dementia，ACD）、阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）。在这些数据样本中，研究团队总共比对了 1463 个血浆蛋白，初步发现（图1，model 1）与 ACD 高度相关的血浆蛋白有 186 个，与 AD 高度相关的血浆蛋白有 16 个，以及与 VaD 高度相关的血浆蛋白有 139 个。研究团队考虑到蛋白间的相互作用和协同效应等，进一步分析发现（图1，model 2），GFAP、NEFL、LTBP2 和 GDF15 在三种痴呆症都具有显著相关性。

图1 血浆蛋白与痴呆症的相关性分析

这些风险蛋白的发现为研究团队提供了预测痴呆症发病概率的工具，如研究团队发现血浆中 GFAP 含量更多的成年人罹患阿尔兹海默症的概率比 GFAP 含量在基准线的成年人高了 2.91 倍（图2）。GFAP 蛋白主要表达在大脑中的星形胶质细胞中，是为其提供结构支持的一类蛋白，在过往的研究中通常被作为星形胶质细胞的标志物，也有越多越多的研究认为其可以作为阿尔兹海默症的生物标志物。

图2 GFAP 蛋白对临床阿尔兹海默症确诊的风险预测

更重要的是，研究团队发现这些风险蛋白早在痴呆症确诊前 15 年就已经表现出了高于正常值的现象。尤其是在阿尔兹海默症的预测上，GFAP、GDF15 和 NEFL 表现出了与正常值的显著差异（图3）。这也意味着，通过这几种蛋白，可以提早十余年预测痴呆症的发作，从而能够实现对痴呆症的提早筛查和干预，帮助减轻甚至预防患者的症状。

图3 血浆 GFAP 蛋白含量在阿尔兹海默症确诊前随时间变化的轨迹。红线：AD 确诊组；蓝线：正常对照组

总的来说，研究团队展示了 GFAP、NEFL 和 GDF15 提前十余年预测痴呆症风险的潜力，并着重强调了 GFAP 的重要性。GFAP 的好处是它对于早期痴呆症的诊断具有极强的特异性，多个研究均报道了其在血浆中上升的现象，并且对于非痴呆类的其它神经退行性疾病 GFAP 在血浆中的水平一直维持在正常值左右。坏处是 GFAP 无法区分阿尔兹海默症和非阿尔兹海默症痴呆。

研究团队创新性地使用了数据驱动（data-driven）的蛋白组学策略分析，结合迄今为止最大的研究队列和长达 14 年的跟踪数据，发现了预测痴呆症的重要血浆蛋白生物标志物。研究团队不但有力地支持了 GFAP、NEFL 和 GDF15 在预测痴呆症上的重要性，也发掘了一个新的生物标志物 -LTBP2。这对筛查痴呆症高风险人群和早期干预具有重要意义。

据了解，部分体检医疗机构已与研究团队取得联系，探讨将相关检测加入体检项目的可能性，如果一切顺利，有望半年后即可应用到临床检测中，用以筛查痴呆症高危人群。下一步，团队将围绕我国的阿尔茨海默病等失智症的风险人群队列开展数据采集和交叉验证，针对我国人群队列的基线水平对相关数据作出矫正，开发出最适合我国人群队列的阿尔茨海默病等痴呆症预测数据模型。

参考文献：

[1] Guo Y, You J, Zhang Y, Liu WS, Huang YY, Zhang YR, Zhang W, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging. 2024 Feb;4(2):247-260. doi: 10.1038/s43587-023-00565-0. Epub 2024 Feb 12. PMID: 38347190.