Neuron：西安交大李燕团队揭示丘脑网状核调控社交记忆的神经机制

2024年5月2日，西安交通大学李燕团队在Neuron发表“The thalamic reticular nucleus orchestrates social memory”，揭示了丘脑网状核调控社交记忆的神经机制。

社交记忆对动物的生存和繁殖至关重要。作者证明了感觉丘脑网状核感觉亚区（sTRNPvalb）中的PV阳性神经元对于小鼠记忆是十分重要的。接收来自后顶叶皮层（PPC）的谷氨酸能投射的sTRNPvalb神经元通过抑制丘脑束旁核（PF）来传递个体信息。PPCCaMKII/sTRNPvalb/PF回路被抑制的小鼠表现出区分熟悉同种和新同种的能力被破坏。这些发现阐明了sTRNPvalb神经元通过皮质丘脑回路和抑制性记忆痕迹来调节社交记忆。

图一 社交记忆需要sTRNPvalb神经元

作者首先探究社交记忆是否在TRN（TRNPvalb）活动动态中与PV+神经元耦合。记录了TRNPvalb神经元种群，当小鼠遇到一个新小鼠（NM）、一个熟悉小鼠（FM）、一个新物体（NO）或一个熟悉物体（FO）时神经元的Ca2+活动。与NM和FO相互作用时相比，受试小鼠与FM社交时，TRNPvalb神经元的Ca2+信号明显增加。然而，在FO研究和NO研究中，受试者小鼠的TRNPvalb神经元显示出相似水平的钙信号。这些结果表明TRNPvalb神经元对社交记忆有特异性反应，但对物体记忆没有反应。

作者采用病毒注射抑制社交记忆任务中的TRN神经元，注射病毒3周后，小鼠在腹腔注射CNO后进行社交记忆任务。通过10分钟间隔的三箱社交互动测试（TCT）对NM与FM的偏好表明在sTRN（sTRNPvalb）神经元中，在PV+神经元中表达hM4Di的小鼠具有完整的短期（10 min）社交记忆。当受试者小鼠、FM和NM是雌性时，或在小鼠昼夜节律的光阶段进行行为测试时，sTRNPvalb神经元抑制后也发生类似的社交记忆抑制。然而，sTRNPvalb神经元的化学生成抑制并没有改变社交性和物体记忆。综上所述，这些结果表明sTRNPvalb神经元对社交记忆调节的必要性。

图二 PPCCaMKII/sTRNPvalb/PF回路介导社交记忆

以上结果表明，sTRNPvalb/PF和PPCCaMKII/sTRN回路参与了社交记忆。因此，作者进一步探究位于sTRN上游的PPC中的神经元是否可以直接调节PF投射的sTRNPvalb神经元。将AAV2/9-CaMKIIaChR2-eYFP注射到PPC中，并将逆转录标记上游神经元的病毒AAV2/逆转录-hSynmCherry注射到PF中。结果发现，PPCCaMKII神经元与PF投射的sTRN神经元之间存在功能联系。接下来，将AAV2/9-CaMKIIa-eGFP注入PPC中。在PF中只观察到稀疏的PPC轴突终末，而在sTRN中PPC轴突终末的密度较高。CTB555注入PF后，PPC中几乎没有明显的阳性荧光信号。通过全细胞记录，在谷氨酰胺能PPC神经元轴突末端光遗传激活的同时，sTRN神经元中记录了大量的oEPSCs，而PF神经元中没有记录到oEPSCs。运用病毒注射到PPC和sTRN中，选择性诱导sTRN投射的PPC神经元凋亡。

作者随后采用社交记忆测试探究PPCCaMKII/ sTRNPvalb/PF回路在社交记忆中的作用。观察到当暴露于熟悉的同种小鼠时，社交互动的持续时间逐渐减少。PPCCaMKII/sTRN回路的光遗传激活增强了对社会接触的习惯化；然而，在PF中进行PTX干预后，这种社交记忆的增加明显减弱。各组间的物体识别记忆没有发生改变。这些发现表明，PPCCaMKII/sTRNPvalb/PF回路激活诱导了PF中GABA的释放，对社交记忆是必要的。

图三  重新激活sTRNPvalb印迹细胞可以检索无法通过自然线索唤起的社交记忆

接下来，作者研究了sTRN中社交记忆的单细胞机制。使用TRAP2；Ai14小鼠在sTRN中的SMECs。首先使用4-羟基他莫昔芬（4-OHT）来标记与社交编码相关的神经集合。在第一次社会暴露中，用活性群体靶向重组（TRAP）策略标记细胞后，将受试小鼠和刺激小鼠分离。随后，受试者小鼠与FM或NM之间的第二次社交接触启动。相比暴露于FM的小鼠中， c-Fos信号重新激活神经元的比例明显高于暴露于NM的小鼠，表明sTRN中存在印记细胞。重新激活的细胞主要位于sTRN的视觉和躯体感觉区域。重新激活TRAPed细胞的小鼠获得了社交记忆信息，因为它们在TCT和SDT期间表现出对NMs的偏好和增加的辨别指数。sTRN中SMECs的重新激活并没有明显改变物体记忆。这些结果表明，社交记忆被保留在sTRN中，并可以通过人工重新激活sTRNSMECs来恢复。将AAV2/9-CaMKIIa-ChR2-eYFP和AAV2/retro-DIO-mCherry病毒分别注射到TRAP2小鼠的PPC和PF中。为了标记sTRNSMECs，作者对TRAP2小鼠注射4-OHT，它们可与同种小鼠相互社交。标记后，光遗传激活PPCCaMKII神经元的ChR2轴突末端后记录oEPSCs，发现 sTRNSMECs参与了PPCCaMKII/sTRNPvalb/PF回路。综上所述，这些发现表明，sTRN作为一个交叉节点，协调了社交记忆背后的回路和细胞机制。

总之，该研究揭示：sTRN中的PV阳性神经元介导对熟悉的同种物的识别；社交记忆的编码和检索需要PPC/ sTRN和sTRN/PF回路；GABA释放受PPC/sTRN/PF回路控制，参与社会记忆；sTRN中的抑制性印迹细胞可以存储个体信息。

找实验方法，上脑声常谈。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.04.013