纹状体内神经元的闭环募集，是否能够预防类强迫性梳理行为？

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作者：小欣博士

2024年5月1日，巴黎索邦大学Eric Burguière团队在Nature neuroscience发表“Closed-loop recruitment of striatal interneurons prevents compulsive-like grooming behaviors”，揭示了纹状体中间神经元的闭环募集阻止了强迫性的梳理行为。

强迫性行为与纹状体的过度活跃有关。PV阳性纹状体中间神经元（PVIs）在调节纹状体活动和抑制早期不当行为方面起着至关重要的作用。为了研究纹状体PVIs在调节强迫行为中的潜在作用，作者评估了雄性Sapap3基因敲除小鼠（Sapap3-KO）中过度的自我梳理行为：该行为是一种强迫样行为的行为指标。接受外侧眶额皮质输入的纹状体区PVIs的持续光遗传激活将Sapap3-KO小鼠的自我梳理行为减少到野生型水平。为了缩短PVI募集的关键时间窗，对纹状体PVIs进行了实时闭环光遗传刺激，利用眶额皮质1-4 Hz频段的瞬态功率增加作为修饰发作的预测性生物标志物。

图一  纹状体PVI控制强迫性梳理行为

作者在Sapap3−/−：：PVCre/Wt（Sapap3-KO/PVCre）小鼠纹状体双侧注射AAV5-hChR2（H134R）-mCherry病毒，在注射部位双侧植入光纤。对自由移动的Sapap3-KO/PVCre小鼠进行光遗传刺激（20Hz，10 mW）并记录。首先是10-15分钟的习惯期，随后是10次交替试验，包括3 min的主动蓝光刺激（ON）和3 min的无蓝光刺激。在PVI光遗传激活期间，Sapap3-KO/PVCre小鼠表现出减少梳理行为。与观察到的Sapap3-KO/PVCre小鼠在开启刺激期间自我梳理行为的下降相比，动物一般活动保持不变。研究结果表明，对纹状体PVI活动的选择性刺激减轻了过度的自我梳理，而其他行为则没有影响。特别是，纹状体PVI刺激减少了梳理开始（GO）的数量。

图二  在Sapap3-KO小鼠中，OFC中的低频LFP特征先于梳理开始

作者重点关注了与强迫性样行为有关的最突出的候选区域之一：OFC。在自由移动的Sapap3-KO/PVCre小鼠上通过在外侧OFC（lOFC）中进行记录研究了与梳理相关的局部场电位（LFP）变化。作者对比了平均预梳理活动和平均静息活动的功率谱密度。尽管动物在休息和预梳理状态下表现出相当的静止状态，但它们相应的功率谱分布不同，特别是在delta频率（1-4Hz）段内。在Sapap3-KO/PVCre小鼠中，观察到GO前的delta范围频率的狭窄时间功率增加。

图三  闭环（CL）光遗传干预可减轻Sapap3-KO/PVCre小鼠的强迫样梳理行为

作者设计了一个三维（3D）打印的自制头件，在lOFC中植入四极管，并在纹状体区域的两侧植入光纤，接收来自lOFC的输入。与连续刺激程序类似，实验范式包括10-15 min的习惯化阶段，然后是交替进行3分钟的“OFF”、“CL”和“随机”刺激试验。在“关闭”试验中，没有进行任何刺激。在“CL”试验中，梳理事件被自动在线预测触发4秒蓝光脉冲刺激。在“随机”试验中，光刺激的数量与前面的“CL”试验相同；发作次数和梳理时间分别减少了59.37%和70.54%。因此，就像持续刺激一样，CL光遗传学方法将Sapap3-KO动物的自我梳理事件的异常高频率降低到WT水平。而其他行为，包括行走作为一般行为和后爪抓挠作为另一种不同于自我梳理的重复行为形式，并没有显示出不同刺激条件下的差异。

综上所述，通过将光遗传神经调节与CL刺激方案相结合证明纹状体PVI在梳理开始前的募集足以调节Sapap3-KO小鼠的强迫样自我梳理行为。

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