早期生活逆境对成年奖励行为有何影响？性别差异机制揭晓

早期生活逆境（ELA）会增加患精神疾病的风险，包括抑郁症和物质使用障碍等这些以奖励行为失调为特征的障碍。然而，瞬态ELA持久影响奖赏回路的机制还不清楚。

基于此，2024年4月29日美国加州大学神经生物学学系Tallie Z. Baram研究团队在bioRxiv杂志发表了“Paraventricular Thalamus Neuronal Ensembles Encode Early-life Adversity and Mediate the Consequent Sex-dependent Disruptions of Adult Reward Behaviors”揭示了丘脑室旁核神经元集合编码早期生活逆境，并介导随后的成年奖励行为的性别依赖性。

在小鼠中，ELA导致雄性小鼠出现类似快感缺乏症的行为，而雌性小鼠对美味食物和性奖励线索的动机增强。在ELA期间，丘脑室旁核（PVT）出现优先和性别特异性的激活，并且在成年ELA小鼠的奖励任务中，这些PVT神经元的重新激活增强。在ELA过程中，对特定的PVT神经元集合的化学遗传操作确定了丘脑室旁核后部（pPVT）在ELA诱导的雌性异常增强奖赏行为中的作用。相反，在ELA期间激活的丘脑室旁核前部（aPVT）神经元是雄性快感缺乏样行为所必需的。

图一 早期生活逆境与典型新生儿经历对PVT及其互联网络的差异激活

作者利用了TRAP2小鼠系统在24-36小时内对活跃的神经元进行永久的活动依赖标记，并使用有限的床上用品和嵌套（LBN）模型模拟ELA。当啮齿类动物成年时，持续诱导奖赏行为的性别依赖变化。对激活的PVT神经元的定量结果显示，与标准饲养相比，ELA导致激活的PVT神经元数量明显增加，在雌性小鼠中，ELA和对照组小鼠的激活细胞总数相似，而ELA小鼠中活跃的PVT神经元表达CRH受体CRFR1的比例显著增加。PVT是一个枢纽，与几个有时相互竞争的动机回路（例如，威胁与奖励）相互连接，在这些大脑网络中，PVT的连接在ELA期间可能会发生改变。因此，作者对ELA或标准饲养过程中PVT和其他脑区神经元的激活进行互相关分析，以确定这种作为网络连接的替代物是否可能受到ELA的影响。ELA饲养期间激活的脑区间的交叉相关性与标准饲养期间激活的脑区有明显不同，并进一步受到性别的影响。这些数据表明，在ELA或对照组饲养期间，除了PVT本身的不同参与外，涉及PVT的网络中组成部分的神经元集合的相关性也发生了变化。

图二 早期生活参与的前PVT神经元的抑制使成年ELA雄性的奖励行为正常化

成年雄性ELA小鼠表现出一种类似快感缺乏症的表型，它们对美味食物和性线索不感兴趣。相比之下，成年雌性啮齿动物表现出增强的寻求奖励表型。在异质性PVT中，前、后PVT的细胞组成和连通性不同，使它们既有重叠功能，又有离散功能。鉴于PVT的这种结构域特异性，作者选择使用化学遗传学分别操纵PVT的前部和后部。接下来探究抑制ELA参与的前PVT神经元是否改善了成年ELA雄性的奖励行为缺陷。

作者使用Fos2A-iCreER+/：：R26-LSL-Gi-DREADD小鼠在P6给予他莫昔芬（ELA或标准饲养）抑制该神经元群。在PVT前或PVT后植入套管，注射CNO后，雄性小鼠经历了两种奖励任务中的一种：在一小时内自由食用美味食物或探索性线索。抑制成年雄性ELA小鼠前PVT中的ELA参与神经元，使它们的美味食物消耗恢复到正常饲养小鼠的水平，并使它们对性线索的兴趣正常化。选择性抑制PVT前ELA参与神经元并不影响成年ELA雌性美味食物的增加。在对照组中，这种操作将雌性的美味食物摄入量增加到ELA组中观察到的水平，这表明前PVT可能在两性中都起到了抑制美味食物摄入的作用。综上所述，这些发现证明了ELA期间激活的前PVT神经元对雄性快感缺乏症样表型的作用，并进一步表明ELA影响前PVT神经元的机制因性别而异。

图三 抑制早期生活参与的后PVT神经元使成年ELA雌性的奖励行为正常化

作者继续探究ELA激活的后PVT神经元的抑制是否调节了ELA产生的异常性别依赖奖赏行为。在ELA雄性中，ELA参与的后PVT神经元的选择性化学抑制对美味食物测试中的成年快感缺乏样行为没有影响，也没有改变ELA雄性在性线索偏好任务中的行为。然而，在对照雄性中，早期生活参与的后PVT神经元的抑制减少了消耗，再现了ELA表型。对早期激活的后PVT神经元的选择性化学抑制作用具有高度的性别特异性。在成年雌性中，这些神经元的抑制对成年对照雌性的美味食物摄入没有影响。同样的输注到ELA雌性的后PVT明显降低了它们增加的美味食物消耗，逆转了ELA的作用。这些结果表明ELA参与的后PVT神经元在雌性中介导ELA导致的异常增强的奖励行为，而在雄性中，早期ELA经历参与的后PVT细胞的活动可能促进快感缺乏样行为。

总结

作者主要发现是：1)PVT神经元与其他脑区的共激活模式以性别依赖的ELA的方式受到ELA的影响；2) ELA增强奖励任务中PVT神经元的激活，并以性别依赖的方式增加早期PVT神经元的重新激活；3)不同的PVT域对雄性和雌性的奖励行为有不同的作用。这些发现共同揭示了PVT神经元集合在生命早期参与在成人奖励行为中的复杂的作用。

文章来源：https://doi.org/10.1101/2024.04.28.591547