“不治之症”出现转机，哥大发现额颞叶痴呆治疗新靶点

额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD）是一组以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征，早期会出现性格改变，变得暴躁易怒，固执淡漠和抑郁；逐渐出现行为异常，包括举止不当、反应迟钝、健忘失语、把任何东西都放入口中试探、词汇贫乏和片段妄想等症状。发病高峰为 60 岁，多为女性，由于发病机制复杂，目前尚无较好的治疗药物，只能通过药物或认知训练等方式来延缓疾病的发展。大约有一半的患者脑中各个区域都会出现大面积的高度磷酸化 Tau 蛋白（hyperphosphorylated tau，p-tau）的沉积现象。且大约有一半患者具有家族病史，在这些患者中有 10%-30% 携带了 MAPT 基因（编码 Tau 蛋白）常染色体显性突变。

近日，哥伦比亚大学病理与细胞学系 Gunnar Hargus 研究团队在 Cell stem cell 期刊上发表了题为 Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons 的研究论文，通过分析携带有 MAPT-N279K 突变的额颞叶痴呆患者大脑神经元单细胞测序数据，结合多能干细胞诱导和细胞移植等手段，发现携带 MAPT-N279K 突变的额颞叶痴呆患者大脑神经元往往会存在线粒体功能障碍，并且神经元中的骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）存在着免疫调节作用，可能是潜在的治疗靶点。

MAPT-N279K 是一种常见的 MAPT 基因突变，通常会导致更多的 4R Tau 生成并堆积在前脑和后脑的神经元与胶质细胞中。携带有 MAPT-N279K 突变的患者早在 43 岁左右便能在大脑黑质（substantia nigra，SN）区域观察到早期症状，同时患者也会出现一些帕金森样的行为障碍。同时，黑质也是所有类型的额颞叶痴呆的一个常见病变区域，因此研究团队选择了黑质作为研究对象（图1）。他们发现病人的黑质无论是面积还是所含神经元数量，都远小于正常人，同时出现大量神经缠结和小胶质细胞增生。

图1 额颞叶痴呆患者脑黑质区域神经元缺失和小胶质细胞增生

通过对额颞叶痴呆患者脑黑质神经元的单细胞测序分析，研究团队发现相较于正常人，额颞叶痴呆患者脑中差异表达的基因功能主要集中在与神经退行性疾病相关的一些功能通路，以及一些炎症和氧化磷酸化功能通路上。为进一步探究患者神经元与正常神经元的不同，研究团队利用人诱导多功能干细胞（human iPSC）构建了 MAPT-N279K 突变细胞系，发现突变后的神经元相较于正常神经元基础呼吸、ATP 产生能力和最大呼吸能力等均有显著提高，这说明 MAPT-N279K 突变使得神经元的氧化磷酸化增强。

结合此前的单细胞测序数据，研究团队在 MAPT-N279K 突变细胞系也检测到了炎症相关基因 C3，SPARC 和 SPP1（即骨桥蛋白，Osteopontin，OPN）的上调表达，然而仅有 OPN 受到活性氧（能够促进促炎反应的发生）的调控，说明 OPN 是活性氧调节神经元促炎反应的下游基因。并且 OPN 这种促炎因子能够引起小胶质细胞的炎症反应，使得包含 TNF，MITF，GPNMB 和 CXCR4 等相关因子表达量上调。同时，这些现象也在研究团队将 MAPT-N279K 突变细胞系移植到小鼠体内后被观察到，抑制 OPN 的表达能够有效缓解这些现象的发生（图2）。

图2 在 MAPT-N279K 基因突变的额颞叶痴呆患者神经元中骨桥蛋白会引起炎症和神经元死亡

研究团队的成果为治疗额颞叶痴呆提供了一个潜在的治疗靶点，然而仍然有一些问题值得后续研究者继续深入探索，如本次单细胞测序的样本仅仅局限于患者的脑黑质区域，而额颞叶痴呆患者大脑病理性改变往往涉及多个脑区，因此其它脑区的测序结果也值得进一步探索以期获得更多的潜在靶点。研究团队也做出了提示，尽管 OPN 可能是治疗额颞叶痴呆的一个靶点，但额颞叶痴呆作为一个发病机制复杂的疾病，我们绝不定将 OPN 看作是唯一的靶点，也期望未来有更多关于额颞叶痴呆的研究出现。

参考文献：

[1] Al-Dalahmah O, Lam M, McInvale JJ, Qu W, Nguyen T, Mun JY, Kwon S, Ifediora N, Mahajan A, Humala N, Winters T, Angeles E, Jakubiak KA, Kühn R, Kim YA, De Rosa MC, Doege CA, Paryani F, Flowers X, Dovas A, Mela A, Lu H, DeTure MA, Vonsattel JP, Wszolek ZK, Dickson DW, Kuhlmann T, Zaehres H, Schöler HR, Sproul AA, Siegelin MD, De Jager PL, Goldman JE, Menon V, Canoll P, Hargus G. Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons. Cell Stem Cell. 2024 Apr 10:S1934-5909(24)00094-8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.013. Epub ahead of print. PMID: 38626772.