Mol Psychiatry丨莫纳什大学研究发现裸盖菇素有助于抑制雌性大鼠的厌食症

2024年4月27日，莫纳什大学生理学系 C. J. Foldi团队在Molecular Psychiatry发表“Psilocybin restrains activity-based anorexia in female rats by enhancing cognitive flexibility: contributions from 5-HT1A and 5-HT2A receptor mechanisms”，揭示了裸盖菇素通过增强认知灵活性来抑制雌性大鼠的基于活动的厌食症：基于5-HT1A和5-HT2A受体机制的作用。

赛洛西滨（裸盖菇素）已可缓解抑郁症状，目前正在进行治疗神经性厌食症（AN，这是一种其特征是持续认知僵化的疾病）的临床试验。考虑到裸盖菇素治疗后抑郁症患者认知灵活性的增强，裸盖菇素似乎可以通过打破认知不灵活性来改善AN的症状。作者使用基于活动的厌食症（ABA）大鼠模型，并全面评估强化学习的各个方面，以表明裸盖菇素改善雌性大鼠的体重维持，促进认知灵活性。此外，作者揭示了通过5-HT1 A和5-HT2A受体亚型在学习的特定方面参与信号传递，表明5-HT1A拮抗抵消了裸盖菇素的认知增强作用。总之，该研究发现裸盖菇素可以改善AN背景下的认知僵化。

图一  裸盖菇素可改善ABA大鼠的体重维持

为了评估单剂量裸盖菇素的影响对后续适应ABA的条件，在食物限制24小时前裸盖菇素。裸盖菇素治疗的大鼠持续天数明显高于基线体重的85%，裸盖菇素阻止了与ABA相关的严重体重减轻。同样，无论进行何种治疗，在ABA暴露的连续几天内，食物摄入量都会增加，并且裸盖菇素不会改变平均食物量。值得注意的是，在裸盖菇素治疗后，改善体重维持的唯一行为特征是给药前一天的跑轮实验。作者还仅比较了接受裸盖菇素或生理盐水治疗且易产生 ABA 的动物，以了解喂养或运动结果是否会随着体重维持改善而改变。发现用裸盖菇素治疗的这一组大鼠与对照组的大鼠在ABA引起的饥饿诱导的多动倾向方面没有区别。

图二  裸盖菇素增强了在逆转学习任务中的灵活行为

考虑到大鼠暴露于ABA期间维持体重的能力与逆转学习任务中认知灵活性的提高有关，并且暴露于ABA条件会损害逆转学习，作者假设裸盖菇素后体重维持的改善与提高本研究的灵活性相关。作者使用家笼操作学习范式（Home-cage operant learning paradigms），在奖励偶发事件逆转前18小时给予裸盖菇素，反应准确性提高，对反向端口反应迅速转变，达到表现标准的大鼠比例增加。为了量化表现，使用了移动窗口的准确性（80%准确）来证明裸盖菇素治疗的大鼠需要更少的试验来学习任务。裸盖菇素后的性能改善不是由于更快的标准获取或改变总反应或目标反应，而是通过减少对非目标（不正确）端口的反应，表明裸盖菇素治疗促进负反馈学习和更快的行为适应，这也明显提高奖励效率。

图四  5-HT1AR和5-HT2AR在裸盖菇素诱导学习障碍改善中的作用

当比较生理盐水和裸盖菇素处理的动物均接受MDL100907的动物的行为表现时，这种5-HT2A拮抗作用的差异影响明显。然而，选择性5-HT2A拮抗（与生理盐水一起）损害了患者的表现，联合使用裸盖菇素挽救了准确性、获得的奖励和目标反应，可能是通过5-HT1AR的优先作用。而5-HT1A拮抗联合裸盖菇素显著减少了能够达到性能标准的大鼠数量，并导致准确性降低的趋势。给予5-HT1AR拮抗剂（WAY100635）的生理盐水和裸盖菇素处理的动物的学习措施或反应没有明显差异。

综上所述，当奖励意外事件最初逆转时，裸盖菇素可以减少持续反应并促进任务参与，从而改善ABA大鼠模型的体重维持，并增强逆转学习任务中的认知灵活性。在相同的训练和药物方案下，裸盖菇素不会引起动机反应（PR）或反应抑制（消退）的变化，这表明面对不断变化的规则，适应性认知有选择性的改善。

找实验方法，上脑声常谈。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02575-9