南方医院感染内科团队发明增强工程化T细胞免疫治疗的新元件

南方医院感染内科侯金林/朱伟/李咏茵教授团队从γ链家族细胞因子中筛选出IL-21是增强T细胞疗法抗肿瘤效果的关键分子，并构建了能够有效增强TCR-T抗肿瘤效果的新型自激活IL-21受体，该受体在T细胞治疗领域的应用为后续新一代T细胞治疗产品的开发提供重要借鉴，具有重要的理论及转化价值。

该研究近日在顶尖国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF = 39.3)在线发表，题为A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma。该研究论文第一作者为南方医院感染内科朱伟副研究员、博士研究生张植明和陈锦章副教授，通讯作者为广东省精准医学应用学会副会长、肝病分会主任委员，南方医院感染内科侯金林教授和李咏茵教授。

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma）是原发性肝癌的主要病理类型，是严重威胁我国人民健康的重大疾病问题。目前中晚期肝细胞癌治疗手段及效果有限，亟需开发更加有效的治疗方法。过继T细胞疗法在肿瘤治疗领域中显示出良好的应用前景，但是由于肝细胞癌等实体瘤存在物理屏障及免疫微环境以及过继T细胞的体内存活问题，目前过继T细胞在实体瘤中的疗效仍然有限。该研究在γ链家族细胞因子中筛选到白细胞介素21（Interleukin 21，IL-21）对T细胞在富肿瘤抗原环境下的效应功能具有重要支持作用，是增强过继T细胞治疗效果的有效手段。但是由于IL-21等细胞因子半衰期短且作用靶点广泛，体内长期大量应用会带来一系列副作用，因此如何安全高效地在T细胞治疗领域应用IL-21是目前亟需解决的问题。

在这项研究中，该团队首先在靶向AFP的T细胞受体工程T细胞（T cell receptor engineered T cells，TCR-T）中验证了IL-21对TCR-T抗肝癌能力的增强效果，并发现IL-21能够促进TCR-T的增殖、体内存活及肿瘤内浸润能力，同时维持TCR-T的干细胞样特征，减少TCR-T接受重复肿瘤抗原耗竭和凋亡。随后，该研究构建了一种能够自发传递IL-21胞内信号的新型IL-21受体。表达新型IL-21受体的TCR-T（IL-21R-TCR-T）具有更强的增殖能力、体内外抗肿瘤能力、体内持续存活能力以及肿瘤内浸润能力，同时表型相关分析结果发现IL-21R-TCR-T在接受肿瘤抗原刺激时能够维持更多的干细胞样特征以及更低的耗竭水平。

总体而言，该研究首先在肝癌TCR-T治疗领域中验证了IL-21对T细胞疗法抗肿瘤效果的增强效应，并构建了能够有效增强TCR-T抗肿瘤效果的新型自激活IL-21受体，该受体在T细胞治疗领域的应用为后续新一代T细胞治疗产品的开发提供重要借鉴，具有重要的理论及实际应用价值。