停用SSRIs抗抑郁药如何避免撤药综合征？

治疗抑郁障碍目前有效的治疗手段主要是药物治疗、心理治疗和物理治疗。药物治疗常用的有SSRI（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor）抗抑郁药，心理治疗推荐睡眠意象治疗，物理治疗推荐重复经颅磁刺激（rTMS）。

抑郁障碍的复发率较高。首次发作的患者复发率50%；两次发作的患者复发率75%；≥3次发作的患者复发率90%。发病的年龄越大，复发次数越多，再次复发的危险性也越高。

WHO专家咨询组建议，在首次抑郁发作治愈后应维持治疗至少6个月；在第2次发作痊愈后应维持治疗2～3年；而出现第3次发作时，应考虑长期服药。

表1. 抗抑郁药物的分类

表2.抗抑郁药物常见不良反应

SSRI是一类新型的抗抑郁药品，学名是五羟色胺再摄取抑制剂，意为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。SSRIs（即SSRI类药物）是20世纪80年代开发并试用于临床，常用于临床的SSRIs有6种：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。这类药物选择性抑制突触前膜对5-HT的回收，对NE影响很小，几乎不影响多巴胺（DA）的回收。其中的帕罗西汀有轻度的抗胆碱能作用。

经常在网上听到一句开玩笑的话：药不能停啊！仔细想想，这句话说的到底有没有道理呢，这药一但吃上，是不是真的不能停？其实啊，什么时候该吃，什么时候该停，不能一概而论，要根据不同种类的症状和药品来区分。对于抗抑郁药，是真的不能说停就停。

1、什么是撤药综合征？

停用SSRIs的决策需要医生和患者共同做出。之所以这样说，是因为经常有患者在未告知医生的情况下自行骤停药物，并遭遇了痛苦的撤药综合征（withdraw syndrome）或称为停药反应。

什么是撤药综合征？撤药综合征指的是使用一些长期服用的药物（例如：抗抑郁药、糖皮质激素类等等），骤然停药可引起身体不适的各种不同的症状，这就是撤药综合征。撤药综合征：抗抑郁药的撤药综合征通常出现在大约20%的患者中，在服用一段时间的抗抑郁药后停药或减药时发生。几乎所有种类的抗抑郁药都有可能发生撤药综合征。撤药综合征的发生与使用药物时间较长、药物半衰期较短有关。通常表现为流感样症状、精神症状及神经系统症状等，撤药综合征的症状有时可能被误诊为病情复燃或复发。证据表明，在SSRI中，氟西汀的撤药反应最少（主要代谢产物去甲氟西汀的半衰期较长），帕罗西汀的急性撤药反应最常见，高于舍曲林、西酞普兰或艾司西酞普兰。SNRI中，文拉法辛（去甲文拉法辛）的撤药反应比度洛西汀更为常见。

SSRI 撤药综合征的发生率是多少？Price 等人认为发生率在 0.002‰（氟西汀）到 0.3‰（帕罗西汀）之间，而 Fava 等人认为突然停药后的停药反应发生率有 40%。在 SSRI 类药物中，相比舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰和氟西汀，帕罗西汀停药反应发生率最高。尽管氟西汀的撤药综合征较轻，但也存在突然停药后患者出现谵妄的病例。

2、撤药综合征主要表现

SSRI 撤药综合征的症状可速记为「FINISH」：流感样症状（Flu-like symptoms），失眠（Insomnia），恶心（Nausea），失衡（Imbalance），感觉障碍（Sensory disturbances），反应过度（Hyperarousal，如焦虑/易激惹）。但是，60% 的患者症状并不典型，症状严重程度也大不相同，可累及单个或多个器官。

撤药综合征主要表现为流感样症状、精神症状和神经系统症状等，与多种神经递质有关，应结合抗抑郁药物的作用靶点综合考虑（表 1），有时会被误认为是病情复发。其发生率约为 20%，几乎所有类型的抗抑郁药均可引起，与药物使用时间较长、半衰期较短有关。

表3.抗抑郁药停药相关症状

判断是否发生撤药综合征参考以下6个特点：

（1）停药后出现的症状不能归之于其他原因；

（2）症状发生于突然停药或间断服药（如漏服，刚停药）时，以及减少剂量时；

（3）症状相对较轻且持续时间短；

（4）症状有自限性，但可以引起不适感；

（5）重新服用原来药物可迅速使症状消失；

（6）缓慢减药或改用一种长半衰期的药物可使停药症状减轻。

SSRI及SNRI的撤药综合征可具体分为新发撤药症状（new withdrawal symptoms）、反跳症状（rebound symptoms）及持续性撤药后障碍（persistent post-withdrawal disorders），以下简要探讨。

表4.新发停药症状、反跳症状、持续性撤药后障碍的比较（Cosci F, et al. 2020）

表5.不同类抗抑郁药的撤药综合征比较

表6.抗抑郁药可能引起的撤药症状

成年人的撤药症状差异较大，60%可能有头晕，其次是恶心（约40%）、乏力和头痛。

儿童最常见的撤药症状是头晕、头重脚轻、嗜睡、注意力不集中、恶心、头痛和乏力。

表7.精神药物常见的撤药反应

表8.抗抑郁药撤药反应风险评估

评分：总分0分为低风险，1-3分为中风险，4-6分为高风险，≥7分为极高风险。

3、撤药综合征的病理生理学机制？

药物半衰期只是SSRI停药综合征症状的部分原因。当使用一段时间时，SSRI可能会导致大脑发生变化，影响5-羟色胺受体。由于这些变化，大脑将“下调”受体数量，以应对5-羟色胺体积的增加。这是一种生理平衡行为，旨在防止脑细胞的过度刺激。

当治疗最终停止时，受体将比以前少，5-羟色胺活性将会出现短期不足。身体通常会纠正这一点，但要进行一段时间的调整，直到正常化。

临床前研究发现，长期而非短期的 SSRI 药物使用与血清素自受体和转运蛋白下调有关，这种下调在停药后可持续数周。自受体与转运蛋白的量在体内 SSRI 浓度改变后需要几周进行调节，这或许解释了为何 1-2 周短期服用 SSRI 后停药不会产生停药反应。

重新服用 SSRI 药物能快速解决停药症状，剂量减少导致停药症状时增加剂量便可使之缓解，这两个现象是支持该药理机制的强有力证据。该机制也得到了动物研究的支持，给长期服用 SSRI 的动物停用药物后，它们的血清素周转增加、细胞外血清素水平降低、动物听觉惊跳反射加强，提示血清素水平降低可引起焦虑样停药反应。此外，停药反应部分也与谷氨酸神经转运增加有关，应用 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂可纠正。也有人认为 SSRI 停药反应与多巴胺神经传递及下丘脑-垂体-肾上腺轴有关。

4、如何区分撤药症状和抑郁复发?

首先，它们有共同的症状，如焦虑、食欲变化、睡眠问题和疲劳。寻找抑郁症复发中没有出现的症状是很实际的，一些例子是头晕、“电击”感、头部冲动感、头痛和恶心。而且，在重新服用抗抑郁药后，我们可以看到症状的迅速逆转。

5、出现撤药症状该怎么办?

首先，告诉患者这种综合征是可逆的，不会危及生命，一般将在1到2周内结束。患者需要重新开始用药，慢慢减少剂量。

所以应缓慢撤停药物，即采取逐步减量法，这样就可以达到有效预防撤药综合征的目的。

停用SSRIs的一个普遍性的共识是，如果患者用药时间≤4周，可以考虑直接停用而无需逐渐减停；然而，如果用药时间更长，则应在数周至数月内缓慢减停，避免骤停。

就具体SSRIs而言：

氟西汀半衰期较长，通常不需要逐渐减停；

半衰期中等的SSRIs，如艾司西酞普兰、氟伏沙明，减停药物的过程应持续2周；

半衰期较短的SSRIs，如舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰，减停药物的过程应至少持续4周。

轻度的SSRIs撤药症状可以保守治疗；如果撤药症状较严重，则可能需要重新使用抗抑郁药，并尝试以更缓慢的速度减停。换用另一种半衰期更长的药物，如氟西汀，可能有助于降低撤药症状的发生率及严重度；联用认知行为治疗也有助于减轻患者的痛苦。严重及迁延不愈的撤药症状容易被误诊为复发，须注意。

所以，除氟西汀外，所有药物均需缓慢减停。停药后要密切监测患者反应，对于撤药反应严重的患者，需重新启用原治疗药物，再次减停时须以更缓慢速度。减停时需对患者提供确认及宣教，增加其依从性。也可以在停药前，换用半衰期更长的氟西汀过渡。

撤药综合征需根据停药结果采取不同应对策略，当患者无需重新服用 SSRI 药物时也可进行对症治疗，对症治疗可有效缓解症状的严重程度，如针对急性及张力障碍服用抗组胺药物，应用苯二氮䓬类药物抗焦虑和易激惹，服用抗精神病药物治疗幻觉。

6、抗抑郁药会上瘾吗?

抑郁症和任何精神疾病的治疗都不是一刀切的，每个人都有自己的故事。此外，某些社会和遗传特征会使人们对精神药物产生不同的反应。一些科学界一致认为，这些药物不会使人上瘾，例如，由伦敦国王学院(英国)进行的一项研究声称，抗抑郁药不能被归类为成瘾物质，因为没有无可争议的证据支持这一观点。同样，在《精神疾病诊断与统计手册》中，这些药物也不符合将其视为成瘾的所有标准。没有证据表明，一旦患者停止服用抗抑郁药，他们还会渴望服用。

通常避免使用戒断（withdrawal）这个词，因为它可能暗示抗抑郁药会上瘾或导致依赖综合症。正如Haddad和Anderson所指出的，戒断症状的出现本身并不表明某种药物会导致依赖。

撤药反应：由于长期连续使用某种药物，使人体对药物的存在产生适应，若骤然撤药，人体不适应此种变化，就可发生撤药反应，主要表现为症状反跳。

戒断综合征：“反复使用某种精神活性物质导致躯体或心理方面对某种物质的强烈渴求与耐受性”。

所以，我们可以向患者传达的信息之一就是抗抑郁药不会上瘾。这一点很重要，因为对成瘾的恐惧会降低治疗依从性。

表9.戒断综合征与撤药综合征的区别

如何降低撤药综合症的影响？及时复诊、谨遵医嘱服药、避免对药物的不利因素（喝酒抽烟）、定期检查身体。

研究发现临床治愈后如果接受原抗抑郁药维持治疗，80%的患者在随后近1年内不会复发，如果停用抗抑郁药，这一比例下降至60%，即每5个人中有2人会复发。连续用药6个月时，抗抑郁药仍能为患者带来降低复发的获益。所以，当抑郁症患者通过急性期治疗获得临床治愈后，应至少接受为期6个月的抗抑郁药巩固维持治疗。随着医学科技的进步，人们战胜抑郁症的目标越来越近。英国《自然•医学》杂志2021年10月4日刊发的一项研究显示，美国科研人员通过在一名长期重度抑郁症患者脑部植入一种类似于神经起搏器的电子装置，成功缓解了患者的抑郁症状。

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15.从小白到临床：如何对抗 SSRI 类抗抑郁药停药反应 原创邱雨佳 丁香园精神时间 2018-12-28 20:30

16.关于抗抑郁药物副作用的正确认识 康鹤耀 漯河市药学会 2020-12-12 08:00

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