雄激素与性别差异性疾病的发生发展机制有何关系？上海科学家解析

研究成果图示 受访者供图

当雄性小鼠去除雄激素，雌性小鼠添加雄激素，它们体内的17个组织器官会发生什么变化？

性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中，如绝大多数的非生殖系统癌症更高发于男性，而自身免疫性疾病则高发于女性。雄激素水平的高低是导致性别差异产生的重要因素之一。因此，解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要科学意义。

日前，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员高栋，与北京大学生物医学前沿创新中心教授白凡、分子细胞卓越中心研究员陈洛南、深圳湾实验室研究员于晨合作，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发性别特异的新型诊疗策略具有重要意义。研究论文于2024年4月10日发表于国际学术期刊《自然》。

研究人员对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理，基于小鼠的17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，从多个角度进行了全面解析。

在器官大小上，雄激素就像“营养师”，能够对不同器官进行瘦身或者增重。

在细胞水平上，雄激素就像“建筑师”，通过改变细胞组成进而调控器官构造。如雄激素在多个器官中都能抑制Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2细胞）的数量，而ILC2细胞具有调控炎症反应的功能，为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。

在分子水平上，雄激素就像“音乐指挥家”，能够像协调不同乐器演奏一样，协调不同性别差异基因的表达，比如Egfr、Il33等。这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。

在疾病关联分析中，研究人员发现性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中。该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。

这项研究系统性地解析了雄激素调控性别差异的生物学机制，为靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了重要理论依据。

对于此项研究成果，中国科学院院士李劲松表示，这项研究为进一步探讨性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路，尤其在中国人口老龄化加剧的背景下，解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。

分子细胞卓越中心副研究员李飞、北京大学博士后邢旭东、分子细胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大学博士后王湘铭、分子细胞卓越中心博士研究生戴鹏飞和韩铭为该论文共同第一作者。分子细胞卓越中心研究员高栋、北京大学教授白凡、分子细胞卓越中心研究员陈洛南、深圳湾实验室研究员于晨为该论文共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金、科技部、中国科学院及上海市科委的基金支持。