NEJM：一种糖尿病药物可能改善帕金森病症状

·“如果利西那肽最多能使MDS-UPDRS评分提高3分，那么该药物治疗价值可能有限（尤其是考虑到其不良反应）。如果利西那肽疗效是累积性的，在5至10年或更长时间内每年再增加3分，那么这可能是一种真正具有变革意义的治疗方法。”

2024年4月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项2期临床试验结果表明，治疗糖尿病的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利西那肽（Lixisenatide）可以减缓早期帕金森病患者的运动障碍。

这项研究由法国图卢兹大学医院（University Hospital of Toulouse）牵头，共招募了156位受试者，平均分配到利西那肽治疗组和安慰剂组。研究人员用运动障碍协会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分评分来衡量药物的效果，量表评分越高表明运动障碍越严重。结果显示，在第12个月时，利西那肽组的MDS-UPDRS第Ⅲ部分分数减少了0.04分（表明略有改善），安慰剂组增加了3.04分（表明疾病恶化）。

NEJM同期社论指出，从表面上看，这些数据表明利西那肽完全阻止了帕金森病症状在12个月内的恶化，但这可能是一种过于乐观的看法。包括第Ⅲ部分在内的所有MDS-UPDRS量表都是由许多部分组成的复合量表，某一部分改善可能会抵消另一部分恶化。此外，两个试验组都可能仅仅因为参加临床试验而受益。不过，两个试验组之间差异似乎是真实的，结果支持利西那肽对帕金森病症状和潜在病程影响。

安全性方面，接受利西那肽治疗的受试者有46%出现恶心，13%出现呕吐。NEJM社论认为，副作用的发生率可能会阻碍利西那肽在帕金森病治疗中的广泛应用，因此进一步探索降低剂量和其他缓解方法将非常有价值。

“在这项试验中，利西那肽治疗12个月后，MDS-UPDRS评分差异具有统计学意义，但差异很小。这一发现重要性不在于变化幅度，而在于它预示着什么。”前述社论写道，“大多数帕金森病患者最担心的并不是他们目前状况，而是对疾病进展的恐惧。如果利西那肽最多能使MDS-UPDRS评分提高3分，那么该药物治疗价值可能有限（尤其是考虑到其不良反应）。另一方面，如果利西那肽疗效是累积性的，在5至10年或更长时间内每年再增加3分，那么这可能是一种真正具有变革意义的治疗方法。下一步显然是进行持续时间更长的试验。”

利西那肽由法国药企赛诺菲（SNY.US）研发，2016年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病，为全球第5个上市的GLP-1RA。从临床试验数据来看，其降糖效果不如同类产品利拉鲁肽和艾塞那肽，进入美国市场的时间又晚于它们，因此难以在市场上站稳脚跟。2023年，利西那肽退出美国市场。赛诺菲解释，这是因为商业原因，而不是药物的安全性或疗效问题。

帕金森病是一种多发于中老年人的神经退行性疾病，最显著的特征是静止性震颤、僵硬和动作迟缓，致病原因未明。目前，帕金森病的主要治疗方法是多巴胺能替代疗法，主要的作用是改善症状，影响疾病进展方面没有令人信服的证据。

既往多项研究发现，GLP-1受体激动剂可以减轻大脑炎症。神经炎症导致产生多巴胺的脑细胞逐步丧失，是帕金森病的核心病理特征。不过，只有能进入大脑的GLP-1受体激动剂对帕金森病有效，近日因减重效果而广为人知的司美格鲁肽和利拉鲁肽并未展现出治疗帕金森病的潜力。

此前，英国伦敦大学（University of London）神经病学研究所的研究团队进行的一项试验发现，与利西那肽结构相似的艾塞那肽可以改善帕金森病症状。试验结果显示，在60周时，接受艾塞那肽治疗的患者MDS-UPDRS评分减少1分，而接受安慰剂治疗的患者得分提高2.1分。艾塞那肽由美国大型药企礼来（LLY.US）共同开发，是全球首款GLP-1受体激动剂，曾独占市场5年。

据统计，目前至少有6种GLP-1受体激动剂已经或正在被测试用于治疗帕金森病的效果。

据世界帕金森协会数据，目前全球共有570万帕金森病患者，中国约有270万。到2030年，中国帕金森病总人数将占全球的一半。据百谏方略（DIResaerch）统计，2023年全球帕金森病药物市场销售额为382亿元人民币，预计2030年将达到612.4亿元。