Science首次发现：缺氧才是大脑的“常态”

人类大脑，是个复杂又脆弱的器官。

它仅占体重的2-3%，却有着相当大的氧气需求量，约占全身耗氧量的20-30%。但大脑无法储存氧气，是个非常害怕缺氧的器官，因此需要血液源源不断地向脑组织进行输送。

之所以说大脑“脆弱”，是因为当脑血流停止后，缺氧会导致氧化磷酸化反应的中断，使得神经元丧失活性，最终引发不可逆的神经损伤甚至脑死亡。而作为人体的“最高指挥官”，脑死亡就等于宣判一个人的死亡。

大脑的“复杂”程度非常高，甚至科学家对大脑的探索都十分有限。在生理条件下，氧气究竟是如何在大脑内动态变化的呢？

近日，来自哥本哈根大学转化神经医学中心的研究团队开发了一款可视化工具，能够捕捉到生理条件下大脑皮层部分氧张力（Po2）的动态变化过程，即研究者利用全新成像技术清晰地记录了小鼠清醒状态下大脑的供氧情况。该研究发表在Science上。

原来，缺氧状态才是大脑的“常态”！在清醒状态下，小鼠脑中竟会自发产生短暂且局限的缺氧区域（又称“缺氧口袋”），不仅每次的持续时间从几秒到几分钟不等，还有着较高的出现频率。但不用担心的是，跑步等体育活动能使这种负担减轻52%，这也解释了为什么生活方式能影响神经系统疾病。

DOI: 10.1126/science.adn1011

要知道，对大脑做氧成像，难度系数很高。长时间以来技术上存在gap，无法对Po2进行高精度成像。

而本次Science上刊登的研究方法，可谓是极具“开创性”——为得到精准的大脑内氧气变化情况，研究者利用星形胶质细胞中表达酶与发光底物进行反应，融合而成“会发光”的绿色增强纳米灯笼（GeNL），从而观测Po2的相对变化。

这种方法具有优异的信噪比和高时空分辨率，可以清楚地观察到清醒状态下小鼠脑皮层的Po2动态变化。

GeNL的生物发光强度报告了脑氧分压

研究者观察连续的生物发光成像后发现，静息状态下，Po2具有高度动态性，经常出现局部、瞬时骤升和骤降的氧张力，持续时间从几秒到几分钟不等。

从图像上来看，Po2的负相对振幅和特征性的清晰边界形似“口袋”，因此被研究者亲切地称为“缺氧口袋”。事实上，“缺氧口袋”中的Po2仅为11mmHg，远低于大脑皮层的缺氧阈值（≤18mmHg）。

令人讶异的是，这些“缺氧口袋”出现的频率还真不低。短短的20分钟内，受麻醉的小鼠脑内共检测到200±22个“缺氧口袋”。

在以1Hz频率记录的单帧图像中，每平方毫米可以观察到8.12±0.04个“缺氧口袋”，覆盖面积达到了观察视野的2.43%，持续时间为48.2±1.0秒。这些“缺氧口袋”几乎呈圆形，平均直径为45.29μm。

此外，“缺氧口袋”还有一大特点：常重复出现在同一区域。在划定的区域内，每分钟会出现0.15个“缺氧口袋”，这意味着大约每隔7分钟，同一位置就会出现一次“缺氧口袋”。

“缺氧口袋”的特征

相信读者一定有这样的困惑：“缺氧口袋”究竟是如何形成的呢？

研究者观察到，“缺氧口袋”距小静脉的平均距离为28.1±0.7μm，而距小动脉48.0±1.2μm，即“缺氧口袋”更常出现在小静脉附近。同时，“缺氧口袋”与局部血红蛋白浓度变化有着很强的相关性。

因此，研究者推测，大脑中毛细血管的微循环受阻是导致“缺氧口袋”出现的“罪魁祸首”——当白细胞短暂地“堵住”细小的毛细血管时，红细胞无法顺利通过，导致氧气无法运输到脑组织，进而使得局部脑组织进入了缺氧状态。

事实上，为维持大脑的正常功能，毛细血管血流发挥着不可或缺的作用。大量研究显示，脑血流量的减少（包括微血管结构和血流的变化）与认知功能下降之间存在着紧密的联系——随着年龄的增长，脑内毛细血管堵塞的概率也大大增加，进而升高了阿尔茨海默症等疾病的患病风险。

毛细血管受阻与“缺氧口袋”之间的关系

既然大脑内“缺氧口袋”不可避免，难道我们只能坐以待“呆”了嘛？

并非如此！研究者还真找到了一个简单又有效的方法——没错，就是运动！具体来说，与习惯“久坐”的相比，积极参与跑步的清醒小鼠的“缺氧口袋”数量减少了33%，持续时间减少了7秒，空间覆盖率减少了26%。

也就是说，仅是跑步这样简单的运动方式，就使得小鼠的缺氧负担减轻了52%，效果是相当好的。

研究者表示，在主动跑步的情况下，功能性充血能够迅速抑制“缺氧口袋”的发生。这也解释了为什么久坐的生活方式会导致痴呆发生风险的增加。

不同状态下的“缺氧口袋”

Maiken Nedergaard教授表示，借助这个新开发的工具，“能够研究阿尔茨海默病、血管性痴呆等一系列与大脑缺氧相关的疾病。此外，还可以探究久坐/运动等生活方式、衰老、高血压以及其他因素是如何导致这些疾病的。”

综上所述，即使是在日常清醒状态下，大脑也存在自发和间歇的缺氧区域，且有着较高的发生频率。不过，运动可以大大改善这种缺氧负担，使其减少52%！

难怪有时候运动之后，觉得自己的脑子更灵了。写完这篇文章，小编现在、立刻、马上就要站起来活动活动了，让大脑“吸吸氧”。

参考资料：DOI:10.1126/science.adn1011

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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