复发性流产，具体该做哪些检查呢？

作者：上海中医药大学附属普陀医院 妇产科 朱小丹 副主任医师

所谓自然流产，是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出。临床上将流产发生在孕12周前者称为早期流产；发生在12周后者称为晚期流产。连续发生3次或3次以上自然流产，则称为复发性流产或习惯性流产（RSA）。

近期生殖内分泌门诊连续收治多位复发性流产的患者。在完善检查的过程中，患者多有疑问，询问自然流产的原因和复发性自然流产所需要的检查项目。所以今天，我们就来聊一下这个话题。

一、自然流产的原因：

自然流产的原因很多，分为非免疫因素和免疫因素。非免疫因素包括染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌异常、生殖道感染、凝血功能异常；而免疫因素包括自身免疫型和同种免疫型。早期流产常见的原因是胚胎染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖器官畸形、生殖道感染、凝血功能异常、生殖道局部或全身免疫异常等；而晚期流产多由宫颈功能不全、母儿血型不合等因素引起。

二、复发性流产的诊断检查

复发性流产的检查和诊断过程包括病史询问、体格检查以及进行与流产病因相关的特殊检查。

（一）病史

详细询问夫妇双方的病史，初步判断引起RSA的原因，为进一步进行实验室诊断指明方向。如月经异常要考虑是否有内分泌功能异常，有遗传病家族史则提示遗传因素导致RSA的可能性大，胚胎畸形多伴有染色体异常。

应注意夫妇双方是否有烟酒嗜好、在妊娠前期或早期是否有服用孕期禁忌药物、接触放射线或化学毒物史等。近年来，育龄妇女吸烟、饮酒甚至吸毒的人数有所增加；这些因素都是流产的高危因素。孕期过多饮用咖啡会增加流产的危险性。此外，一些精神心理因素如焦虑、紧张、恐吓等严重精神刺激均可导致流产。

（二）体格检查

测量身高、体重和血压，注意有否患代谢性疾病的体征。有否有多毛症及其他高雄激素血症的表现，乳房是否泌乳等。应行双合诊检查子宫和附件情况，初步了解子宫的形态是否正常，有否先天畸形、异常肿块或结节、宫颈损伤和炎症等。

（三）辅助检查

1、遗传学异常及检查

目前比较常用的是细胞中期染色体显带技术和阵列比较基因组杂交（Array CGH）。在复发性流产夫妇中染色体异常，尤其是染色体平衡易位的检出率增加。在只有一次流产史的夫妇中，染色体异常携带检出率为2.2%，不推荐进行染色体检查。存在以下四种情况，需要进行染色体检查：①女方年龄较轻，有两次流产史；②3次或以上流产史；③兄弟姐妹中有2次或以上流产史；④父母有2次或以上流产史。

2、流产胚胎组织物遗传学检查

夫妇自身因素及环境因素均可引起配子或胚胎染色体异常，尤其与女方年龄增加有关。对复发性流产的绒毛组织进行染色体检查可知道后续妊娠的结局，如果流产胚胎的染色体正常往往预示再次妊娠发生流产的可能性大。36岁以下复发性流产妇女发生整倍体胚胎流产的风险更高。染色体检查的方法除了常见的细胞染色体核型分析外，目前CGH和SNP等分子遗传学检测方法的应用，可增加精确度。

3、生殖道解剖学异常及检查

我们可以通过超声（生殖三维超声）、腹腔镜、宫腔镜以及输卵管造影等检查，可发现与复发性流产有关的解剖因素。

（1）子宫畸形：由于米勒管先天性发育异常导致的子宫畸形，如单角子宫、双角子宫、双子宫、纵隔子宫等，约占流产病因的12%～15%。其中以纵隔子宫最常见。子宫纵隔等子宫畸形可通过影响子宫血供和宫腔内环境，影响孕卵植入及胚胎发育造成流产。

（2）宫颈功能不全：复发性流产妇女宫颈功能不全的发生率为3%～5%，远高于正常人群的0.3%～0.5%，可能与近年来早孕人流及中孕引产的增加，导致创伤性宫颈功能不全的发生有关。宫颈功能不全不能承受妊娠中不断增加的宫腔内压力和重量，宫颈缓慢扩张，胎囊突出，导致流产。

（3）宫腔粘连（Asherman综合征）：在RSA妇女中，宫腔粘连发生率不一，1.5%～15%。主要是由于人流清宫引起的。其原因是由于宫腔创伤（如刮宫过深）、感染或胎盘残留等引起宫腔粘连和纤维化。宫腔镜下做子宫内膜切除或黏膜下肌瘤切除手术也可造成宫腔粘连。由于病变导致宫腔变形、内膜异常、胎盘形成障碍，子宫内膜厚度不足都可影响胚胎种植，导致复发性流产。

（4）子宫肌瘤：对子宫肌瘤在复发性流产中影响目前仍有争议。一般认为黏膜下肌瘤引起RSA的几率高，而浆膜下肌瘤一般不引起RSA。

（5）子宫肌腺病：子宫肌腺病患者RSA发生率显著增加，平均为33%。它与子宫内膜异位症异常的免疫微环境改变有关。另外约45%～67%的子宫内膜异位症患者合并有黄体功能不全，也可以导致流产发生率增加。

（四）内分泌异常及检查

我们在内分泌检查前，首先需要仔细询问内分泌相关病史，包括是否有长期闭经，有无高泌乳素血症检出及用药史，有无颅脑手术和其他内分泌腺体相关手术史，有无甲状腺疾病，有无糖尿病等内分泌疾病。

其次要进行详细体检，注意体重，体重指数，有无肥胖，有无多毛等高雄激素体征，有无溢乳，甲状腺肿大等。肥胖可导致妊娠早期流产和复发性流产的风险增加。甲状腺功能异常、糖尿病、过高的LH水平、高雄激素血症、高泌乳素血症和黄体功能缺陷也与复发性流产有关。

1、超声检查：

超声检查可以了解卵泡发育的情况，对评估黄体功能有一定的辅助价值。但是B超提示卵巢PCO样表现并不是预测妊娠预后的一项独立指标。

2、性激素水平测定：

（1）基础性激素水平测定：月经周期第2～5天检查促卵泡生成素、黄体生成素、雌二醇、泌乳素、睾酮水平，了解卵巢功能以及女方是否存在异常的内分泌改变。（2）黄体中期性激素水平测定：排卵后7～9天测定血中孕酮以了解黄体功能，在此时期测定雌二醇也能辅助评估黄体功能情况。

（3）黄体功能测定：正常的黄体功能对维持孕10周前的妊娠过程十分重要。正常的黄体功能不仅表现为足够的黄体激素分泌功能，也表现为内膜对这些激素的正常反应。黄体功能缺陷包括卵泡发育不良、黄体孕酮合成不足、内膜对孕酮缺乏反应。高泌乳素血症、压力、过度的体育锻炼和减肥都可能导致黄体功能不足。

黄体功能不全的诊断方法如下：①孕酮测定：一般测定黄体中期孕酮水平，其水平应在15ng/ml以上，＜15ng/ml提示黄体功能不全。②基础体温测定：由于基础体温测定（BBT）是一种较简便的方法，可建议患者自行测量体温。黄体功能不全的患者可表现为黄体期体温呈阶梯式上升（＞2天），高温相缩短（＜10天），高温相不稳定，波动＞0.1度。③黄体中期子宫内膜活检：子宫内膜活检为比较可靠的诊断方法，最佳内膜活检时间为排卵后第10～12天。若子宫内膜组织相落后于月经期2天以上，且至少2个月经周期有相同情况可诊断为黄体功能不全。

3、甲状腺功能检查：

妊娠期间母体对甲状腺素的需求增加，母体的正常范围内升高的血清TSH与流产和胎儿死亡的发生率成线性正相关。而且自身免疫型甲状腺疾病是生育期妇女的常见内分泌疾病，因此进行甲状腺功能检查是必要的。

甲状腺功能检查的主要指标有T3、T4、TSH，抗甲状腺抗体如TPO抗体、TG抗体。由于大多数的自身免疫型甲状腺疾病往往处于亚临床期数年才出现甲亢或甲减的临床表现，因此即使检查项目在正常范围也要注意TSH水平。有研究发现一些没有甲状腺抗体的妊娠女性，血清TSH水平在2.5～5mIU/ml的时候，其早期流产率增加，而亚临床甲状腺功能减退和抗甲状腺抗体存在可导致孕6周前的流产发生。

4、血清泌乳素（PRL）测定：

PRL对维持正常的黄体功能亦有重要作用，过低或过高均可导致黄体功能不全。血清PRL轻度升高与RSA关系密切。血清PRL检测应统一在早8～9时采血，最好每隔15分钟连续抽血3次，混匀后测PRL含量。

5、糖代谢检测：

检测血糖，空腹胰岛素，对肥胖和PCOS妇女还需要进行糖耐量试验。糖尿病和早期流产的关系已经得到证实。糖尿病可导致血管病变，子宫血运不良，胚胎发育受阻。妊娠早期血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%。在PCOS妇女中常见的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，已经被证实是早期胚胎丢失的风险因素。同样复发性流产妇女中胰岛素抵抗的发生率也高于对照组。如果对这些患者进行治疗可以有效改善再次妊娠的结局。

（五）感染的检查

感染因素的筛查包括阴道GPS、弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒。

尽管细菌、病毒和寄生虫的感染也会影响妊娠早期的进展，但都不是导致复发性流产有意义的病因。如果不是在感染的急性期进行TORCH筛查，其对复发性流产病因的检测价值有限。

（六）、易栓症（PTS）的检查

易栓症是指由于凝血因子/抗凝血因子平衡失调导致的血液高凝状态，但是尚未达到生成血栓的程度，也称为血栓形成倾向。其病因包括先天性易栓症和获得性易栓症。

1、凝血功能检查：

如出血时间、凝血时间、血小板聚集试验、D-二聚体。

2、特殊检查：

1）先天性易栓症主要是由于凝血和纤溶有关基因突变造成。育龄期妇女一些导致血液高凝的因素如Leiden V因子的缺乏、活化C蛋白抵抗、凝血酶原G20210A基因突变和蛋白S缺乏都与复发性流产有关。

2）获得性易栓症主要指抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及机体存在的各种引起血液高凝的疾病。高半胱氨酸水平增加与复发性流产有关。这与MTHFR基因的677号位点的多态性改变有关。低叶酸水平也会增加妊娠早期流产的风险。

（七）、自身免疫异常及检查

1、抗磷脂抗体综合征：抗磷脂抗体综合征与复发性流产关系明确。建议对特定妇女进行狼疮抗体（LAC）和抗心磷脂抗体（APA）检测，排除抗磷脂抗体综合征（APS）。建议开展检测的妇女包括：①有3次及以上孕10周前妊娠丢失；②1次或多次10周以上正常形态胚胎发育停滞；③1次或多次孕34周前早产同时合并严重先兆子痫或其他胎盘功能不全。

2、抗甲状腺抗体：包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体。如果在妊娠早期或妊娠前不久发现这两种抗体，往往引起较高的流产风险，尤其是孕6周前的流产。抗甲状腺抗体阳性者RSA的发生率为17%，所以，这些患者即使没有甲状腺功能减退的表现也要适当地补充甲状腺素。

总之，妊娠是一个极其复杂的生理过程。针对复发性流产患者，我们首先选择常规病因筛查，排除染色体异常、母体生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因。仍未发现病因的病例，即临床认定“原因不明”的患者，则需进一步检查，封闭抗体、Th1/Th2/Treg/Th17细胞因子平衡以及NK细胞等同种免疫指标检测，以明确女方体内免疫微环境是否发生改变。