沪科学家发现“明星”分子的新秘密，助力肿瘤免疫治疗新方案

许琛琦表示，这一降解机制的发现，有助于人们更好地理解肿瘤免疫应答，并助力设计新的肿瘤免疫治疗方法。

PD-1是肿瘤免疫治疗领域的明星分子，其发现者Tasuku Honjo分享了2018年的诺贝尔生理与医学奖。此前的研究发现，部分肿瘤细胞会通过异常激活PD-1通路，抑制T细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以逃逸、幸存，患者的病情随之发生发展。

人们通过一些抗体作用于PD-1或其配体分子，阻断其通路，从而可以逆转“肿瘤逃逸”过程，让免疫系统“重新”认识和攻击肿瘤细胞，达到治疗目的。

而阻断PD-1通路也可以通过减少细胞中的PD-1数量来实现。但近年来，人们主要聚焦在开发PD-1相关药物，对“PD-1是如何降解的”这一基础科学问题较少关注。

基础科学的突破，往往带来应用上的改变。

通过长达7年的努力，许琛琦团队揭开了“PD-1降解机制”这一被很多人忽略的问题。

他们发现，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38的“活跃”程度过低，这可能是PD-1不能被正常降解、数量增加的重要原因。

他们进一步研究发现，治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物“白介素2”可以恢复FBXO38的活力。

但由于副作用较大，白介素2未能在临床上广泛应用，且其抗肿瘤机制不明。

许琛琦表示，前述最新研究成果可以部分解释白介素2的抗肿瘤机制。人们今后可以继续优化白介素2的剂型/剂量，或设计新的联合治疗方案。

但为什么被肿瘤“包围”后，T细胞中FBXO38的“活跃”程度就降低了？

许琛琦团队正在寻找这一问题的答案。他认为，这可能与转录调控有关。

本研究主要由中科院生化与细胞所许琛琦研究组完成，博士研究生孟祥波和刘希伟为共同第一作者。在论文中做出贡献的还有多个科研团队，包括南方医科大学杨巍教授，中山大学魏来教授、周鹏辉教授，复旦大学医学院附属中山医院黄晓武教授，生化与细胞所刘小龙研究员和胡荣贵研究员以及美国MD Anderson癌症中心孙少聪教授。经费支持来自国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委以及中组部万人计划。