子宫内膜异位症研究：预示妇女健康新时代的到来

子宫内膜异位症的研究在经历了数十年的资金不足后出现了突飞猛进的发展，这可能预示着妇女健康新时代的到来。

去年发生了很多事情，但这仅仅是个开始。借助研究人员现在掌握的技术，我们真的即将发现更多关于子宫内膜异位症和子宫内膜本身的奥秘。

子宫内膜异位症的确诊平均需要7到10年的时间，在这期间，医生可能会因为各种原因忽略了这种疾病。即使通过手术或在某些情况下通过造影确诊，也很少有持久的止痛疗法，而且大多数其他疗法都会影响生育。

激素治疗可能会带来不必要的副作用，如类似更年期的骨质流失，而手术切除子宫内膜异位症患者盆腔内的病灶有时会使疼痛加剧。大多数治疗方法都很粗暴。

图1：子宫内膜异位症分期（源自：Springer Nature）

子宫内膜异位症的分期以病变的位置、范围和深度为基础，但对病情的发展却知之甚少，而且病变的数量或位置与症状并不相关。

但现在，经过子宫内膜异位症患者多年不懈的宣传，子宫内膜异位症正逐渐成为人们关注的焦点，研究的激增可能会从根本上改变我们对这种疾病的认识以及治疗方法。

​疼痛加剧

子宫内膜异位症影响着九分之一的女性和有月经的人群（包括变性男性和非二元人群）——估计全球有1.9亿人。英国牛津大学的基因组流行病学家克里娜-赞德万（Krina Zondervan）说，但就像一般的女性健康问题一样，子宫内膜异位症一直被忽视、被忽略或资金特别不足。

研究人员感觉到这种情况正在发生变化。2018年，澳大利亚启动了“子宫内膜异位症国家行动计划”，旨在“切实改善”人们的生活质量，在各州和领地提供研究资金、开展教育活动、设立国家临床试验登记处和专科诊所。该计划现已进入第五个年头，已成为法国和丹麦等其他国家效仿的蓝本。

苏格兰和英国政府推出了妇女健康计划，子宫内膜异位症在其中占有重要地位；康涅狄格州通过了一项历史性法案，在全州范围内开展子宫内膜异位症研究项目；美国联邦政府也增加了对子宫内膜异位症研究的资助。但是，要想让研究经费反映出子宫内膜异位症与2型糖尿病类似的真正负担，还有很长的路要走。正如一位患者所描述的那样，子宫内膜异位症仍然“不被人提起，因为它与女性的身体和血液有关”。

直到最近，治疗子宫内膜异位症的重点仍是生长在子宫外的子宫内膜样细胞病变。这些病变可生长在盆腔的腹膜组织中，在卵巢周围形成囊肿，或侵入肠道和膀胱等器官。尽管子宫内膜异位症与癌症有一些相似之处，但切除子宫内膜异位症病灶并不一定会带来持久的缓解，约有一半的子宫内膜异位症患者在手术后5年内症状会复发。

英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）负责临床试验的妇科医生安德鲁-霍恩（Andrew Horne）说，子宫内膜异位症是一种全身性疾病，发炎的病灶使中枢神经系统对慢性疼痛敏感。因此，大脑和脊髓中的神经会误动作，放大疼痛，即使病灶被切除后，疼痛依然存在。慢性骨盆疼痛、性生活疼痛、肌痛、疲劳、抑郁和胃肠道问题（如剧烈痉挛和腹胀）是这种疾病的其他症状。

2023年3月，《自然-遗传学》发表了一项研究报告，研究对象包括6万多名子宫内膜异位症患者和近70.2万名无子宫内膜异位症患者。通过对他们的基因组进行扫描，研究发现子宫内膜异位症和慢性疼痛之间存在共同的遗传基础，这些基因控制着与疼痛感知和维持相关的区域。

这项研究的共同作者Zondervan说，我们真的被这一发现震惊了。她说，这表明子宫内膜异位症患者可能有一种根植于遗传学的潜在疼痛脆弱性，可以用新的或现有的药物来治疗，而不是激素治疗。Zondervan说，采取对疼痛更有效的治疗方法确实是当务之急。通常情况下，妇女真正想要的是症状消失，她们想要继续生活，想要疼痛消失。是否同时治疗子宫内膜异位症几乎是次要的。

许多亚型

《自然遗传学》研究还发现了卵巢子宫内膜异位症与其他形式的子宫内膜异位症之间的基因差异，这表明子宫内膜异位症正如研究人员长期以来所怀疑的那样，并非一种疾病，而是多种亚型的集合。最近利用子宫内膜异位症组织进行的单细胞测序研究也发现，卵巢囊肿和腹膜病变在基因表达和免疫细胞方面存在惊人的差异，这表明它们可能是不同的疾病实体。

与几十年前的乳腺癌一样，子宫内膜异位症也即将进入一个新时代，根据分子图谱对患者进行分类，从而指导治疗。

今年6月，复旦大学的一个研究小组利用基因表达数据和组织芯片确定了子宫内膜异位症的两个亚群，其中一个亚群与激素治疗失败有关。

Horne和他在英国的同事在2023年5月举行的第15届世界子宫内膜异位症大会上发表的其他研究成果发现了一种单一的基因变异，这种变异可以解释为什么加巴喷丁（一种常开给子宫内膜异位症患者的镇痛药）能缓解某些妇女的慢性盆腔疼痛，而另一些妇女却不能。虽然子宫内膜异位症的个性化治疗仍处于早期阶段，但这确实给了我们很大的希望。如果我们能提炼出这些亚型，那么这可能意味着我们可以更有针对性地为患者提供治疗。

下一步需要通过研究基因差异对细胞信号传导和行为的下游影响，了解基因差异是如何转化为功能偏差的。测序研究产生了大量数据，现在我们必须对这些数据进行分析。这项工作已经开始使用类器官，这是一种源自患者、在实验室培育的细胞，可以自我组装成这些细胞来源组织的微型版本。

子宫内膜类器官

Jason Abbott的研究小组只是世界各地培养子宫内膜类器官的众多研究小组之一。他的研究小组和澳大利亚悉尼新南威尔士大学的合作者目前已经从50多名子宫内膜异位症患者身上培养出了类器官，其中包括腹膜浅表病变或卵巢子宫内膜异位症患者，以及深部浸润并侵犯肠道、膀胱或膈肌的患者。

除了测试不同类型的子宫内膜异位症组织对疗法的反应外，这些组织培养物还能为了解子宫内膜异位症的发展过程提供有价值的信息。例如，腹膜壁上的浅表病变是否会发展成侵袭性表型，或者这些病变是否像卵巢囊肿一样代表了疾病的不同形式，这些都是我们绝对不知道但又非常想知道的事情。

人们对子宫内膜异位症病变是如何形成和发展的知之甚少。这是因为研究人员无法在疾病的早期阶段发现它，也无法跟踪它的进展情况，手术只是晚期的一个缩影。早在1927年就提出了月经逆流（经血通过输卵管回流到盆腔）可能是子宫内膜异位症病变细胞的来源，在此后近100年的时间里，由于研究人员没有相应的工具，完善这一理论的进展一直缓慢得令人痛苦——直到现在。

推动子宫内膜异位症研究的一个最持久、最令人困惑的问题是，为什么在90%出现逆行月经的妇女中，有些会形成病变，有些不会。是什么原因使一些细胞粘附在腹膜表面，并在患有子宫内膜异位症的妇女中生长成病灶，而在没有子宫内膜异位症的妇女中却没有呢？

微生物群与饮食

长期以来，研究人员一直怀疑，饮食或感染等环境因素也可能引发子宫内膜异位症，从而导致炎症。2023年6月，日本名古屋大学研究人员的一项研究强化了这一观点。在155名妇女中，64%的子宫内膜异位症患者的子宫内膜中含有肠道核心菌属——梭杆菌，而无此病症的妇女中仅有7%。阴道拭子也得到了类似结果。

在细胞和小鼠中进行的后续实验表明，镰刀菌感染会促进子宫内膜异位症病灶的生长，将闲置的成纤维细胞转化为更粘稠、更多产的肌成纤维细胞。用抗生素治疗小鼠也能缩小病灶。目前正在进行临床试验以检验抗生素是否能缓解疼痛或阻止子宫内膜异位症病灶在手术后重新生长。

美国得克萨斯州贝勒医学院的细胞生物学家拉马克里希纳-科马加尼（Ramakrishna Kommagani）说，虽然考虑到抗生素耐药性的风险，长期使用抗生素治疗可能并不可行，但细菌在子宫内膜异位症中的作用无疑值得探讨。科马加尼和他的团队在研究中发现，某些肠道细菌及其产生的代谢物会促进小鼠子宫内膜异位症病灶的生长，而其他细菌种类则会减少病灶的生长。

最近的临床前研究还表明，肠道细菌可通过肠道—大脑轴积极促进内脏疼痛的持续，这种疼痛来自骨盆或腹部器官。微生物组的作用似乎真的很重要。通过粪便样本和拭子检测，子宫内膜异位症患者的肠道、宫颈和阴道微生物组似乎发生了改变，但这究竟是疾病的原因还是影响，这是个大问题。不过科学家希望，改变患者的饮食习惯有可能改变他们的肠道微生物群，减轻胃肠道甚至疼痛症状。

但是，将动物研究结果转化为临床试验和病人护理是充满失败的，尤其是在子宫内膜异位症研究中。小鼠不会来月经，也不会自发形成子宫内膜异位症，因此观察到的肠道微生物群的任何变化都可能无法反映人类的情况。

2022年，Horne的团队对近2700名子宫内膜异位症患者进行了调查，了解他们为缓解症状而做出的饮食改变，如减少加工食品（研究尚未发表）。现在，爱丁堡大学的研究小组正在收集子宫内膜异位症患者和没有明显疾病的慢性疼痛患者的血液、尿液和粪便样本，以比较他们的微生物组。Horne说，正是在这类大型队列研究中，子宫内膜异位症的可能亚型才会显现出来。

但有关子宫内膜异位症治疗的基本问题仍需解答，例如手术对哪些人有效。我们实际上还没有很好的证据基础，尤其是在治疗浅表腹膜子宫内膜异位症方面。

弄清哪些病人能从手术中获益，就能让其他人免于接受不可能有帮助的手术。由爱丁堡大学领导的一项迟迟未能完成的多中心随机对照试验目前正在招募400名参与者，以检验切除浅表腹膜病变是否真的能改善疼痛症状和生活质量。预计将于2025年得出结果。

早期诊断

美国麻省理工学院组织工程师琳达—格里菲斯（Linda Griffith）说，制药公司也开始参与子宫内膜异位症的研究。去年初，日本药品生产商中外制药公司的一个研究小组公布了一种新型抗炎药物的临床前研究结果，这种长效抗体在四只猴子中每月注射一次，其中两只猴子的病变、纤维化和粘连都有所减轻。其他非荷尔蒙治疗方法也在临床试验中取得了进一步进展。

格里菲斯说，在诊断方面，情况仍然很不明朗，她本人在20世纪80年代末就被诊断出患有子宫内膜异位症。成像技术肯定会有所改进，但分子诊断的前景仍然是炒作多于实际。

2023年中，人们期待已久的Endotest验证研究的中期结果发表在《NEJM Evidence》上，这是市场上首个针对子宫内膜异位症的无创诊断测试，由法国生物技术公司Ziwig开发。该公司表示，唾液检验法可将长达数年的诊断延误缩短至7天。

患者的兴奋之情可以理解，但研究人员呼吁谨慎从事，格外小心，以确保其益处大于任何潜在危害。妇女健康领域的一系列程序、设备和干预措施在商业化之前并不总是经过优化，这往往会损害而不是改善健康。

迄今为止，Endotest已在多个欧洲国家上市，但只在法国进行过两项由Ziwig赞助的试验。在对200名患者进行了前瞻性研究之后，又对另外200名有子宫内膜异位症症状并接受了手术的妇女进行了中期分析、Ziwig公司声称唾液检测具有毋庸置疑的有效性，灵敏度和特异性均超过95%。

这种需处方的检验根据唾液中发现的109种微小核糖核酸的特征来检测可能的子宫内膜异位症；样本的采集和处理在授权实验室进行。对多中心验证研究中所有1150名参与者的全面分析仍在最后确定中，该公司计划在获得美国食品药品管理局（FDA）批准之前在美国进行临床试验。

虽然Endotest的中期结果看起来很有希望，但要在更多样化的人群中验证这些测试，并独立进行试验，还有很多工作要做。众所周知，疾病相关的微RNA特征会因种族而异，我们确实需要意识到商业利益可能在起作用。

再生研究

随着子宫内膜异位症研究的快速进展，子宫内膜也可能有新发现。科学家们才刚刚开始了解这种再生能力惊人的组织，它每个月都会脱落一大部分并重新生长，在女性的一生中大约会生长400次。

最近，研究人员利用单细胞测序技术，通过分析来自120多名患有或未患有子宫内膜异位症的患者的近63万个细胞，绘制了人类子宫内膜图。尽管尚未通过同行评审，但研究小组称这是迄今为止最全面的子宫内膜细胞图谱，重新定义了我们目前的子宫内膜组织细胞模型。

格里菲斯的团队还制作了同时包含子宫内膜组织上皮细胞和基质的类器官，并模拟了月经周期的关键阶段。她说，子宫内膜是一种完全未开发的资源，对它的研究可以使所有人受益，无论其性别如何。例如，可以利用子宫内膜在不留疤痕的情况下快速自我修复的能力来帮助愈合慢性伤口或启发再生医学。加盖特说，如果有足够的资金，这些进展以及对子宫内膜异位症的新认识已经瓜熟蒂落。

进展小结

在过去的一年里，最大规模的子宫内膜异位症基因研究和一系列单细胞测序研究已经开始揭示这种疾病的不同亚型，从而解释其症状或治疗反应。

研究人员还证明了细菌如何促进小鼠子宫内膜异位症病灶的生长，并找到了一种能缩小猴子病灶的抗炎药物。

研究小组成功地在实验室中培养出了所有已知类型的子宫内膜异位症病灶，并改进了从月经液和活检组织中培养类器官的方法，这将加快转化研究的进程。

此外，一家法国公司发布了一项临床试验的中期数据，该试验是有史以来首次针对子宫内膜异位症的唾液诊断测试，如果得到验证，可以缩短诊断时间。

类器官的研究进展以及微生物组和饮食的作用正在为子宫内膜异位症带来新的诊断和治疗方法，促使人们采用精准健康的方法来治疗这种长期被忽视的疾病。

参考文献：

[1] Watson C. Surge in endometriosis research after decades of underfunding could herald new era for women's health. Nat Med. 2024 Feb;30(2):315-318. doi: 10.1038/s41591-024-02795-0. PMID: 38321217.