一波三折！FDA第二次延迟批准礼来阿尔兹海默病新药上市

·“也许FDA只是想保持谨慎，或者FDA收到了新的安全性问题信息，对临床试验设计有担忧，而这些担忧在公开发表的数据中并不明显。”

·延迟上市批准并不意味着Donanemab折戟。

当地时间2024年3月8日，跨国药企礼来（LLY.US）发布公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）计划召开外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议，讨论其阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）新药Donanemab的3期临床试验数据，具体时间尚未确定。因此，FDA对Donanemab的上市批准将推迟到2024年第一季度之后。

业内对此颇感意外。许多专家此前认为，Donanemab可以相对容易地获得批准。

在Donanemab之前，日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的Leqembi（通用名：Lecanemab）已于当地时间2023年7月6日获FDA完全批准上市，成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔兹海默病新药，打通了长期被认为是研发“黑洞”的阿尔兹海默病新药上市流程。

Leqembi的关键3期临床试验数据显示，治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。而礼来Donanemab的关键3期临床试验数据显示，其在18个月内将早期阿尔兹海默病患者的认知和记忆功能下降速度减缓了35%。简单比较两项试验数据，Donanemab的效果似乎更胜一筹。

2024年2月，FDA局长罗伯·卡利夫（Rob Califf）在一场演讲中暗示Donanemab符合该机构的全面批准标准。

然而，FDA第二次延迟批准了Donanemab的上市申请。礼来最初预计该药物会在2023年底获批，但在2023年11月，礼来宣布FDA要求更多时间审查数据，将批准决定推迟到2024年第一季度。

咨询委员会会议并不罕见，但通常被安排在药物审查过程的早期阶段。礼来神经科学总裁Anne White在公告中说：“我们相信Donanemab的潜力可以为早期症状性阿尔兹海默病患者提供非常有意义的益处。得知FDA在审查过程的这个阶段召集咨询委员会是出乎意料的，但我们期待有机会进一步展示TRAILBLAZER-ALZ 2的结果，并将Donanemab的强大疗效置于安全性背景下。我们将与FDA和社群的利益相关者合作，进行演示并回答所有问题。”

从市场来看，Donanemab的延迟获批直接对卫材和渤健有利。Leqembi获批上市后，销售起步缓慢，2023年第三季度销售额仅200万美元。

渤健解释称，Leqembi有一整套治疗流程，比如：PET诊断、MRI监控、输液等，需要相应的配套设施和治疗网络，这些在Leqembi上市之前并没有现成的，需要花时间搭建。

华尔街著名投资银行Leerink分析师David Risinger在3月13日的一份报告中写道：Donanemab延迟获批的主要风险是“可能会对礼来的下一个阿尔兹海默病药物产生影响”。

FDA主要关心安全性

据礼来公告，此次延迟批准是基于FDA希望进一步了解与评估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治疗患者的安全性结果，以及其3期临床试验的独特设计，该试验采取持续时间有限的给药方案，根据淀粉样蛋白斑块的评估完成治疗，并根据Tau蛋白水平纳入受试者。

阿尔兹海默病俗称“老年痴呆”，是一种起病隐匿的神经退行性疾病，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状，目前影响全球约5000万人。

全球阿尔兹海默病新药研发的努力大多以失败告终，很大程度上是因为致病机制不明。阿尔兹海默病药物研发大多基于假说进行，较为主流的是淀粉样蛋白假说和Tau蛋白异常磷酸化假说。

淀粉样蛋白假说是研究热点。β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔兹海默病患者的典型病理特征，该物质在正常人的大脑内可以被清除掉。淀粉样蛋白假说认为，在人脑老化的过程中，某些原因导致Aβ分解障碍，变为不溶性淀粉样纤丝，形成弥漫性斑块状，在脑内过度沉积导致神经细胞死亡，进而导致认知功能受损。

Tau蛋白异常磷酸化假说认为，阿尔兹海默病患者脑中Tau蛋白高度磷酸化，由可溶转变为不可溶的同时高度聚集，导致其丧失正常的功能，而且会引起神经纤维缠结，与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。因此，神经纤维缠结也被认为是阿尔兹海默病的病理标志物。

据生物医药行业媒体Endpoints News报道，礼来发言人称，FDA的许多问题都集中在安全性上。虽然Donanemab和Leqembi的关键临床试验纳入的患者都处于认知障碍或痴呆的早期阶段，但接受Donanemab治疗的患者类型可能与接受Leqembi治疗的患者类型存在重要差异。具体表现为，礼来试验中的患者大脑中淀粉样蛋白斑块的数量更高，表明他们的疾病可能更为严重。

Donanemab的3期临床试验共纳入1736名早期阿尔兹海默病的参与者，主要安全性风险是淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），发生率为36.8%，且3名患者因严重ARIA而死亡。

ARIA表现为脑肿胀/积液（ARIA-E）和脑出血（ARIA-H），患者有时会感到头痛，但通常是无症状的，只能通过核磁共振成像（MRI）诊断。

Leqembi的3期临床研究共纳入1795例AD源性轻度认知障碍或轻度AD受试者，出现ARIA的比例为29.9%。治疗组有6例死亡，但没有与Leqembi或ARIA相关的死亡案例。尽管如此，FDA仍要求Leqembi在商品标签上添加“黑框警告”，提示ARIA风险。

对临床试验设计的疑问

Endpoints报道称，FDA咨询委员会会议上的一个大问题可能是：两种治疗方法的安全性差异是由药物本身还是临床试验设计差异导致的。Donanemab直接靶向淀粉样斑块，而Leqembi靶向被称为低聚物和原纤维的较小淀粉样蛋白团块。此外，礼来试验的参与者淀粉样蛋白水平较高，认知障碍测试得分略差。

礼来顾问、兼退伍军人事务波士顿医疗保健系统认知与行为神经病学主任的安德鲁·布德森（Andrew Budson）在接受Endpoints采访时表示：“其中一些（安全性）差异可能只是由于参与者淀粉样蛋白数量不同，如果大脑中有更多淀粉样蛋白，患者可能会有更强烈的免疫反应。”

在礼来的试验中，一旦PET扫描显示Donanemab已基本清除患者大脑中的淀粉样斑块，患者就可以停止使用每四周给药一次的Donanemab，而使用Leqembi的患者需要每两周一次持续给药。

对患者来说，使用Donanemab可能具有更大的经济和临床获益。但问题在于，在现实世界中，患者不太可能像研究中那样频繁进行脑部扫描。对医生来说，患者应何时停止脑部扫描是一项挑战。

Donanemab和Leqembi都通过清除大脑中的淀粉样蛋白起效，但礼来还在研究中纳入了Tau蛋白。有研究认为，淀粉样蛋白积聚可能导致Tau蛋白缠结，但这一观点也颇受争议。

礼来发现，Donanemab在75岁以下、Tau蛋白水平低至中等水平的患者中效果更好，可减缓近50%的认知能力下降。而Tau水平高的患者获益甚微，疾病减缓了大约20%。

FDA认为，礼来的研究证实了Tau蛋白较少的患者情况更好。但对Tau蛋白水平进行检测比较困难，“Tau蛋白成像在美国尚未被广泛使用，可能对药物使用造成额外的负担和限制。”美国阿尔兹海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）说。

Donanemab的延迟获批或许也与FDA官员的态度有关。2021年，FDA在巨大的反对声浪下批准渤健的阿尔兹海默病药物Aduhelm上市，其中前FDA神经病学办公室主任比利·邓恩（Billy Dunn）被指在Aduhelm获得批准之前与渤健合作，提供助力。由于商业化失败，渤健在2024年1月放弃了Aduhelm的所有权。

在比利·邓恩离开后，FDA有可能对这类药物采取更谨慎的态度。“也许FDA只是想保持谨慎，或者FDA收到了新的安全性问题信息，对临床试验设计有担忧，而这些担忧在公开发表的数据中并不明显。”美国哈佛医学院（Harvard Medical School）医学教授Aaron Kesselheim说，他在Aduhelm上市后辞去了FDA神经病学药物咨询委员会成员职务。

延迟上市批准并不意味着Donanemab折戟。“FDA很可能会批准它，我不觉得有人认为它不起作用。”布德森说。

延迟批准消息披露以来，礼来的股价有小幅度下跌。礼来在公告中称，FDA推迟批准Donanemab上市的决定不会改变礼来2024年的财务导向。