《自然-生物技术》讲述全球首款进入2期临床AI药物的研发历程

·“INS018_055的临床前和1期临床试验结果说明人工智能驱动的药物发现具有简化药物设计的潜力，但这些结果需要在2期和3期临床试验中进一步评估。”

INS018_055研发历程。图片来源：英矽智能

人工智能（Artificial Intelligence，AI）在新药研发中究竟扮演什么角色？

当地时间2024年3月8日，临床阶段生成式AI驱动的生物科技公司英矽智能在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）杂志发表研究论文，阐述由其生成式AI发现和设计的潜在全球首创TNIK抑制剂INS018_055从算法开发走到2期临床试验的历程，并首次披露该药物的临床前和1期临床试验数据。

INS018_055是英矽智能目前进度最快的一款候选药物，于2023年6月宣布进入2期临床试验阶段，在中国、美国两地同步开展。

研究人员在论文中表示，INS018_055的临床前和1期临床试验结果说明人工智能驱动的药物发现具有简化药物设计的潜力，但这些结果需要在2期和3期临床试验中进一步评估。

加拿大多伦多大学（University of Toronto）化学和计算机科学教授兼加速联盟主任Alán Aspuru-Guzik博士表示，“对外宣称开展AI制药研究的人很多，真正交付研发成果的公司却很少。英矽智能的团队完成AI驱动的靶点发现，并随后进行AI赋能的候选药物开发。据我所知，这是全球首款进入2期临床试验的AI药物，对于英矽智能和AI制药行业都是关键的里程碑。”

INS018_055的适应证是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF），它是一种罕见病，病因不明，好发于中老年男性。患者通常表现为慢性呼吸困难和干咳，症状持续数月至数年，最终可能导致低氧血症、呼吸衰竭，甚至死亡。

流行病学调查显示，IPF的全球发病率在每0.09/10000至每1.3/10000，并且逐年增加。目前其诊断存在一定困难，靶向治疗选择仅有尼达尼布和吡非尼酮两种药，不能完全治愈。基于未被满足的临床需求，英矽智能试图使用其生成式人工智能平台进行特发性肺纤维化药物的开发。

英矽智能的研究团队首先利用组织纤维化相关的组学和临床数据集，训练其靶点发现平台PandaOmics。通过深度特征合成、因果关系推断等过程，前述平台提名潜在靶点列表。随后，PandaOmics中的自然语言处理（NLP）模型通过分析涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的数百万个文本文件，进一步评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性，TNIK被确定为最有潜力的抗纤维化靶点。

既往研究曾揭示TNIK与多种纤维化驱动生物通路存在间接关联，但从未提出将其作为特发性肺纤维化（IPF）治疗靶点。TNIK靶点还与衰老的多种标志物有关，可能具有更广泛的治疗潜力。

确定TNIK靶点后，英矽智能研发团队利用生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构。经过多次迭代筛选，最终获得候选分子INS018_055，整个过程共合成并测试了不到80个分子。

据悉，Chemistry42结合40多种生成化学算法和超过500个预训练的奖励模型，支持新颖化合物从头生成，能根据专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果。

为评估INS018_055的抗纤维化活性，研究团队使用肺纤维化小鼠模型进行测试。用INS018_055治疗两周后，效果与尼达尼布一致。研究团队还在肺纤维化小鼠模型中测试了INS018_055和吡非尼酮联合治疗的效果，两周给药后，发现小鼠模型肺功能显著改善。他们还观察到，INS018_055减少了肺纤维化小鼠模型的肺部炎症。此外，INS018_055还在另外两种动物模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化。

发现TNIK靶点仅18个月后，2021年2月，INS018_055被提名为临床前候选化合物。2021年11月，INS018_055在澳大利亚的首次人体微剂量试验中完成首批健康受试者给药。英矽智能称，该项人体微剂量试验结果超出预期，展现候选药物良好的药代动力学和安全性特征，不仅完成了AI制药临床概念验证，还为后续临床试验奠定了基础。

随后，英矽智能在新西兰和中国启动INS018_055的I期临床试验，分别纳入78名和48名健康受试者，完成单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）队列研究，均表明INS018_055具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，支持后续2期临床试验的开展。

美国堪萨斯大学（University of Kansas）药物化学客座教授、前艾伯维全球药物化学领导团队负责人Stevan Djuric博士表示，“在当今时代，我们好像每天都能看到关于人工智能、机器学习、生成式AI设计的优势解读，可能会产生舆论炒作的感觉。在这篇论文中，英矽智能团队展示了其专有平台的强大功能，十分令人信服。对于经验丰富的药物化学家，化合物的药效优化并非关键挑战，针对清除率等药代动力学参数和脱靶毒性等安全性问题的微调才是难点。在此次发表的案例中，英矽智能自有AI引擎高效解决了这些难题。”

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0#Sec2