免疫代谢：自身免疫性疾病发病机制与治疗新思路

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近日，来自中山大学附属第一医院的张辉教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism发表了题为“Metabolic dysregulation of lymphocytes in autoimmune diseases”的综述文章。该论文系统总结了自身免疫性疾病淋巴细胞代谢重编程的研究进展，详细论述了代谢重编程调控系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）中自身反应性淋巴细胞的促炎效应与自身抗体应答的分子机制，并提出了靶对免疫代谢治疗自身免疫性疾病的干预措施。

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在自身免疫性疾病中，自身反应性T细胞和B细胞的活化可引起组织炎性浸润和自身抗体的产生。T细胞激活后，多种辅助性T细胞亚群如Th1、Th2和Th17通过分泌细胞因子介导炎症；而辅助性滤泡T细胞Tfh可辅助B细胞形成生发中心，通过产生自身抗体介导疾病。自身反应性B细胞也可作为抗原呈递细胞向自身反应性T细胞呈递自身抗原而活化T细胞。SLE和RA患者T细胞和B细胞高度活化，其免疫代谢与正常人细胞相比有着显著差异，鉴于代谢重编程对自身反应性T细胞和B细胞活化的关键调控作用，这些最新研究进展对新诊疗方案的提出有重要的指导意义。

SLE T细胞代谢特点

代谢重编程不仅影响T细胞的激活和增殖，还决定T细胞亚群的分化方向。在遇到抗原活化后，T细胞通过代谢重编程将自身能量代谢从氧化磷酸化转向供能更快的糖酵解和谷氨酰胺分解以快速满足细胞活化的能量需求，分化为效应T细胞。另一方面，记忆T细胞和调节性T细胞则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化来维持它们的存活和分化。辅助性T细胞亚群之间的失衡与SLE疾病活动密切相关，其中Th17/Treg比例增加、Th1/Tfh细胞扩增在SLE的发病中尤为重要。SLE CD4+ T细胞的糖酵解、线粒体氧化磷酸化水平显著增强，这些代谢重编程导致SLE CD4+ T 细胞向Th1、Th17、Tfh等T细胞亚群分化；三羧酸循环中柠檬酸产生的乙酰辅酶A还可以通过上调组蛋白乙酰化来促进炎性T细胞产生，介导SLE的发生发展。

▲图1. SLE患者T细胞代谢

RA T细胞代谢特点

跟SLE T 细胞不同，RA T细胞线粒体氧化磷酸化受损，糖代谢从糖酵解转向磷酸戊糖途径，导致RA T细胞产生ATP水平下降，触发T细胞中的脂肪酸合成；另一方面，由柠檬酸转化而来的乙酰辅酶A可促进微管蛋白的乙酰化修饰。这些代谢通路的转变及表观修饰的增加，致使RA T细胞具有高度的组织侵袭性和促炎效应。研究表明，RA T细胞线粒体天门冬氨酸产生受损，NAD+的生产减少，导致富含核糖体的内质网扩张，进而增强了TNFα的生物合成与释放，介导滑膜炎症。此外，RA患者由于丁酸缺乏， 导致组蛋白去乙酰化酶抑制功能缺失，从而抑制了滤泡调节性T细胞的分化，引起T细胞活化。

▲图2. RA患者T细胞代谢异常

SLE B细胞代谢特点

B细胞受体受抗原刺激后，通过上调糖酵解启动生发中心反应。而进入生发中心后，生发中心B细胞则主要摄取脂肪酸，依赖脂肪酸氧化来为线粒体氧化磷酸化提供原料以产生ATP。谷氨酰胺分解及氧化磷酸化在浆细胞分化中也起着重要作用。相比之下，丁酸则有助于调节性B细胞分化，促进免疫耐受。在SLE 患者中，TLR9和IFNα通过活化mTORC1促进CD27+记忆B细胞糖酵解，进而促进其分化为浆母细胞和向T-bet+CD11c+ B细胞的转化，促进自身抗体的产生与疾病进展。SLE B细胞还突出表现为脂摄取增加、脂肪酸氧化增强的特点，抑制脂肪酸氧化可显著抑制生发中心B细胞应答与自身抗体的产生，抑制SLE发病。此外，SLE中谷氨酰胺分解的增加促进了浆母细胞分化也在疾病的进展中发挥了作用。除了B细胞本身发生的代谢重编程，其所处的微环境也能通过影响B细胞的代谢重编程而塑造B细胞命运。例如，脾脏纤维网状细胞通过分泌乙酰胆碱上调CD36在B细胞的表达，从而促进B细胞对脂质摄取，增强 B细胞的脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化水平，导致自身反应性生发中心 B细胞与浆细胞的扩增。

▲图3. SLE患者B细胞代谢异常

RA B细胞代谢特点

RA患者 B细胞糖酵解增强，补充丁酸可激活Breg的转录调节因子，促进Breg分化的同时，抑制受累关节中生发中心 B细胞和浆细胞的分化。然而，RA患者B细胞的代谢特征与调控还远未明确，仍需更深入地探究。

展望

代谢重编程在淋巴细胞活化与分化过程中起重要作用。自身免疫性疾病中，这些代谢通路的改变赋予了自身反应性淋巴细胞不同的致病特点，增强了促炎T细胞的分化及组织侵袭能力，促进了自身反应性B细胞分化与自身抗体的产生。因此，根据不同自身免疫性疾病淋巴细胞代谢重编程的特点，针对疾病相关代谢途径的治疗可纠正淋巴细胞失调的免疫代谢状态，在自身免疫疾病患者中发挥潜在的治疗效果。并且，随着研究不断揭示及完善自身免疫性疾病患者的免疫细胞代谢图谱，有望开发靶向免疫代谢途径的干预手段，为自身免疫疾病个体提供创新疗法。中山大学附属第一医院的王舒仪博士后是此论文的第一作者，张辉教授为通讯作者，杨念生教授为共同作者。

本文参考文献（上下划动查看）

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论文作者介绍张辉

副研究员

博士生导师

中山大学附属第一医院风湿免疫科副主任、精准医学研究院独立PI，入选国家高层次人才青年项目，中华医学会风湿病学分会青年委员。本硕博就读于中山大学医科，获内科学博士学位。在斯坦福大学完成博士后研究工作，于2019年通过中山大学“百人计划”中青年杰出人才引进到中山大学附属第一医院，作为独立PI组建课题组进行临床转化与基础研究。课题组聚焦自身免疫性疾病发病机制研究，探索自身反应性T/B细胞介导血管损伤的分子机理，代表性研究成果以通讯/第一作者（含共同）发表于Cell Metabolism、 Molecular Therapy、Cell Discovery、PNAS、Circulation、JACC等国际知名期刊，特邀综述Trends in Endocrinology & Metabolism, 发表文章被引用3000余次。担任Frontiers in Immunology副主编，Cell Metabolism、Cell Discovery、Clinical Immunology、Frontiers in Immunology等期刊审稿人。

课题组网页：https://www.xmol.com/groups/Zhanghui-FAH

相关论文信息

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旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism，

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▌论文标题：

Metabolic dysregulation of lymphocytes in autoimmune diseases

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(24)00019-5

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.01.005

原标题：《中山一院张辉团队综述丨免疫代谢:自身免疫性疾病发病机制与治疗新思路》

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