抗骨质疏松药物——双膦酸盐的前世今生

抗骨质疏松药物——双膦酸盐的前世今生

什么是双膦酸盐？

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨组织微结构受损导致骨脆性增加并易发生骨折为特征的全身性骨病。双膦酸盐类药物是近40年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，其已成为国际各国指南认可的治疗骨质疏松症的一线药物。

双膦酸盐能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，起到防止骨丢失，增加骨量的作用，可以提高腰椎和髋部骨密度。通俗的说，双膦酸盐就像是“拆迁队”，把破旧的屋子（破骨细胞）清除，为新楼房（成骨细胞）的建设打基础。

什么是双膦酸盐？

图片来源于网络

过去与现在：双膦酸盐的演变

20世纪60年代初，Fleisch等发现血浆及尿液中存在抑制异位钙化作用的焦磷酸盐，后研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团可改变焦磷酸盐的理化性质，随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。1986年人类报道了第一个双膦酸盐，1977年，出现了第一代的依替膦酸钠，其对体内磷酸钙有较强的亲和力，可抑制人体异常钙化和过量骨吸收，减轻骨痛等，但长期使用可导致骨软化。1986年，氯屈磷酸钠上市，其抗骨质吸收作用变强且抑制骨矿化作用较小。

1998年，第二代双膦酸盐——帕米膦酸钠合成，其适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。经过多年研究，进一步合成了活性最强的第二代双膦酸盐——阿仑膦酸钠，其适用于成人骨质疏松的治疗，以预防髋部和椎体骨折。

第三代双膦酸盐不干扰破骨细胞的聚集和附着，抑制破骨细胞的活性，从而使骨转换降低。在骨质疏松规范治疗中，第三代双膦酸盐类药物如伊班膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠等因其具有强大的抗骨质吸收作用，临床应用越来越广泛。目前，代表药物唑来膦酸是抗骨质疏松药理活性最强的药物，已被80多个国家批准治疗绝经后骨质疏松。

大量循证医学证据显示双膦酸盐类药物可显著降低椎体骨折、非椎体骨折和髋部骨折风险。值得注意的是，临床骨折后使用双膦酸盐类药物可降低再次骨折的风险。此外，新英格兰医学杂志研究表明双膦酸盐治疗降低髋关节和其他骨折的风险获益远高于非典型股骨骨折的绝对风险。

如何正确使用双膦酸盐？

口服双膦酸盐类药物

图片来源于网络

以阿仑膦酸钠片（70mg/片）为例，一周口服一次。口服双膦酸盐类药物应空腹、单独服用，即未饮水或吃任何食物、药物前空腹服用，需要完整吞服，不要咀嚼或吮吸药片。服用时200~300ml白开水吞服，不应使用茶、果汁等。至少保持直立（坐位或者站位）30~60min并且禁饮禁食，以最大程度降低反流风险，减少对食道的伤害并提高生物利用度。

如果出现漏服药物情况，可在记起后的次日清晨空腹服用，之后按原方案服药，不能一天服用2次。

静脉用双膦酸盐类药物

图片来源于网络

以唑来膦酸钠为例，一年静脉滴注一次（5mg/次）。需注意的是，静脉滴注后可能会出现一过性发热、骨痛或肌肉疼痛等“流感样”症状，用药前可进行适当补水，若症状3天内不能缓解，可服用非甾体类抗炎药等对症处理，严重应及时就医。

此外，使用双膦酸盐类药物期间需要注意保持口腔卫生。患有严重口腔疾病或需接受牙科手术患者，不建议使用该类药物。已使用双膦酸盐治疗患者，需行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可继续恢复使用。

双膦酸盐药物的适应证是什么？

绝经后骨质疏松、男性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松。

双膦酸盐药物有哪些禁忌证？

低钙血症者

严重维生素D缺乏者

对本品或其他双膦酸盐类药物过敏者

肌酐清除率<35mL/min者

孕妇及哺乳期妇女

总结

双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症最有效的药物之一，其可显著增加骨密度、降低骨折风险。纵观双膦酸盐类药物的发展历程，第三代药物克服了早期开发药物的缺点，药物的作用强度更高、疗效更持久、不良反应更少。未来可能会有更多安全有效的新型防治骨质疏松症的药物被不断开发并应用于临床，但现阶段双膦酸盐仍然是最重要的防治骨质疏松症的药物之一。

参考文献

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2022,15(6):573-611.

[2] Rachner, Tilman D et al. “Osteoporosis: now and the future.” Lancet (London, England) vol. 377,9773 (2011): 1276-87.

[3] Black, D. M.; Delmas, P. D.et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. New England Journal of Medicine 2007, 356 (18), 1809–1822.

[4] Black, D. M.; Geiger, E. J. et al. Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates. New England Journal of Medicine 2020, 383 (8), 743–753.

作者

葛佳莹

同济大学内分泌代谢专业博士研究生

研究方向为肌少症、骨质疏松和早期糖尿病逆转的临床研究。

指导老师

盛辉

上海第十人民医院内分泌科，主任医师，香港中文大学博士，十院集团医院安庆市中医院，副院长，同济大学博士研究生导师，上海浦江人才，上海白玉兰科技人才

擅长中西医结合逆转糖尿病，以骨和肌肉为靶点防治骨质疏松骨折以及甲状腺疾病等疑难内分泌代谢疾病的诊治

目前担任中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员，中华医学会骨质疏松与骨矿盐学会代谢性骨病组委员，中华医学会内分泌学会代谢性骨病组委员，上海市医学会骨质疏松专业委员会委员，国家自然基金委和上海市科委评审专家。

盛辉主任门诊信息

阅读原文