Cell：为什么女性更容易患自身免疫类疾病？

原创 一线科普

自身免疫性疾病是第三大常见疾病类别，仅次于癌症和心脏病。据美国非营利性自身免疫协会统计，80%的自身免疫性疾病患者是女性。

发表于2024年2月1日《Cell》杂志中的一篇文章指出，包含大量自身抗原成分的 Xist 核糖核蛋白 (RNP) 复合物是性别偏向性自身免疫的重要诱因。

在哺乳动物发育的过程中，早期雌性胚胎中的每个细胞都会关闭其两条X染色体中的一条，只留下一条功能性的X染色体，其中，Xist 对X染色体的失活发挥着至关重要的作用。然而，研究团队发现，在这个过程中，Xist还产生了与许多自身免疫性疾病相关的分子复合物。

先前的研究表明，自身免疫性疾病中的性别比例失衡可能是由主要的女性激素、雌激素和黄体酮引起的，或者仅仅是由于第二个X染色体的存在所导致的。

此外，由于患有克兰费尔特综合征（拥有两条 X 染色体和一条 Y 染色体）的男性患自身免疫性疾病的风险远高于染色体数量正常的男性，表明 X 染色体的数量对于自身免疫性疾病的产生起着至关重要的作用。

许多自身免疫性疾病的一个决定性特征是产生针对自身蛋白的抗体，称为自身抗体。研究团队此前已经在几种细胞类型中鉴定出了与Xist RNA相关的 RNA 结合蛋白群。

相关研究表明，Xist RNP 成分的 30 种蛋白质已被报道为一种或多种人类疾病中自身抗体（即自身抗原）的靶标。这一观察结果激发了 Xist RNP 可能促进女性自身免疫的假设。

为了检验Xist RNP 是否属于自身免疫的潜在触发因素，研究团队开发了一种 TetOP-ΔRepA-Xist（tgXist）转基因小鼠，其能够在雄性个体中诱导表达Xist蛋白。研究发现，大多数 tgXist 雄性小鼠在降植烷诱导的 SLE 模型中出现了严重病理表现。

简而言之，该研究发现，在相同的环境触发因素下，tgXist 转基因雄性小鼠产生的 Xist 水平接近普通雌性小鼠的水平，远高于普通雄性小鼠的水平，证明 Xist RNP 是性别偏向性自身免疫的重要驱动因素。

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参考文献

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00002-3#继续滑动看下一个

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