国际罕见病日：什么是Glut1缺陷综合征？

做健康的传播者，一路同行，一起成长

什么是Glut1缺陷综合征？

Glut1缺陷综合征（glucose transporter type 1 deficiency syndrome, GlutDS）是一种常染色体显性遗传病，其典型临床表现包括婴儿期癫痫发作、小头畸形、神经生长发育受损以及复杂运动障碍。GlutDS的全球发病率约为1.65/10万~2.22/10万1，我国发病率尚不清楚。

什么原因引起了Glut1缺陷综合征？

葡萄糖转运体1（glucose transporter 1, Glut1）主要在组成血脑屏障的内皮细胞以及星形胶质细胞中表达，可运输葡萄糖通过血脑屏障并进入星形胶质细胞，为大脑提供能量。Glut1由SLC2A1基因所编码。SLC2A1发生致病变异导致Glut1功能缺陷，葡萄糖不能进入星形胶质细胞供能，从而造成大脑“能量危机”。

Koepsell H. (2020). Glucose transporters in brain in health and disease. Pflugers Archiv : European journal of physiology, 472(9), 1299–1343.

Glut1缺陷综合征有哪些临床表现？

Glut1DS的主要临床特征包括癫痫发作、活动障碍、小头畸形、发育和认知功能受损。抗药性癫痫发作通常是Glut1DS的首发症状，患者中可以观察到任何发作形式，其中全身型比局灶型更常见2。在婴儿早期，独特的阵发性眼头运动是Glut1DS中第二常见的起始症状，其发作通常是无意识且短暂的3。年龄较大的患儿中还会出现其他不同程度的阵发性活动障碍，包括不自主运动、共济失调、乏力或麻痹，但无意识丧失。Glut1DS患者可能存在轻至重度的智力受损，其受损程度与总体疾病的严重程度成正比4。所有患者均可表现为构音障碍和不同程度的言语障碍。

Glut1缺陷综合征如何诊断？

目前，对Glut1缺陷综合征的诊断主要依靠脑脊液检查和SLC2A1基因检测。

在血糖正常的情况下，脑脊液中葡萄糖浓度降低是Glut1DS的典型特征5。典型Glut1DS中脑脊液葡萄糖水平低于2.2 mmol/L(40 mg/dL) 6。81-89%的患者通过基因测序发现了SLC2A1自发杂合致病变异（或罕见的双等位基因致病变异）。但是，SLC2A1基因致病变异的缺失并不能排除Glut1DS。

除了脑脊液检查和基因检测外，部分患者中可见异常脑电图，如婴儿期患者中局灶型漫波和癫痫样放电较为普遍，2岁或2岁以上患儿中可观察到2.5-4 Hz的广泛性棘波。18F-脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18F-deoxyglucose-positron emission tomography, 18F-FDG PET）可成为辅助诊断。Glut1DS的成像特征是小脑、丘脑和大脑皮层发出的FDG信号减弱，纹状体（尤其是尾状核）葡萄糖蓄积明显增加，丘脑表现出与皮质抑制程度相当的代谢减退，在大脑皮层的颞叶内侧可观察到更明显的摄取缺陷7。

Pearson, T. S., Akman, C., Hinton, V. J., Engelstad, K., & De Vivo, D. C. (2013). Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1 DS). Current neurology and neuroscience reports, 13(4), 342.

Glut1缺陷综合征如何治疗？

Glut1DS的治疗主要包括生酮饮食和抗癫痫药物。生酮饮食疗法（ketogenic diet therapies, KDT）是Glut1DS的首选治疗，应尽早开始，主要包括经典KDT和改良阿特金斯饮食法（modified atkins diet, MAD）。经典KDT或MAD通过外源性脂肪生成酮体为脑组织提供能量，可有效控制癫痫发作。抗癫痫药物也可以控制癫痫发作，但并不能改善潜在的代谢缺陷。因此，不推荐单独使用抗癫痫药物。

参考文献

1. Lal, D.; Møller, R. S.; Brunklaus, A.; Zuberi, S.; Leu, C.; McKnight, D. A.; Lindy, A. S.; Symonds, J.; Pérez-Palma, E.; López-Rivera, J. A., A catalogue of new incidence estimates of monogenic neurodevelopmental disorders caused by de novo variants. Brain 2020, 143 (4), 1099-1105.

2. Wolking, S.; Becker, F.; Bast, T.; Wiemer-Kruel, A.; Mayer, T.; Lerche, H.; Weber, Y. G., Focal epilepsy in Glucose transporter type 1 (Glut1) defects: case reports and a review of literature. Journal of Neurology 2014, 261 (10), 1881-1886.

3. Pearson, T. S.; Pons, R.; Engelstad, K.; Kane, S. A.; Goldberg, M. E.; De Vivo, D. C., Paroxysmal eye-head movements in Glut1 deficiency syndrome. Neurology 2017, 88 (17), 1666-1673.

4. Tzadok, M.; Nissenkorn, A.; Porper, K.; Matot, I.; Marcu, S.; Anikster, Y.; Menascu, S.; Bercovich, D.; Ben Zeev, B., The many faces of Glut1 deficiency syndrome. J Child Neurol 2014, 29 (3), 349-359.

5. Leen, W. G.; Wevers, R. A.; Kamsteeg, E.-J.; Scheffer, H.; Verbeek, M. M.; Willemsen, M. A., Cerebrospinal fluid analysis in the workup of GLUT1 deficiency syndrome: a systematic review. JAMA Neurol 2013, 70 (11), 1440-1444.

6. De Vivo, D. C.; Trifiletti, R. R.; Jacobson, R. I.; Ronen, G. M.; Behmand, R. A.; Harik, S. I., Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med 1991, 325 (10), 703-709.

7. Akman, C. I.; Provenzano, F.; Wang, D.; Engelstad, K.; Hinton, V.; Yu, J.; Tikofsky, R.; Ichese, M.; De Vivo, D. C., Topography of brain glucose hypometabolism and epileptic network in glucose transporter 1 deficiency. Epilepsy Res 2015, 110, 206-215.

（图片源于网络）

供稿：上海市医学会罕见病专科分会

作者：邱文娟 杜陶子 上海市儿童罕见病诊治中心 上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科医学研究所儿内分泌遗传科

审核：马 端 上海市医学会罕见病专科分会主任委员

2011年1月，上海市医学会罕见病专科分会获批成立。2月28日，分会正式宣布成立，这是我国首个罕见病防治专科分会。分会的宗旨是推动罕见病学术研究的科学发展，提高筛查和诊断水平，推进医疗保障体制的建立。为配合每年“国际罕见病日”在中国的活动，分会联合各委员所在医院开展多种形式的罕见病宣传及知识普及活动。分会还主编了《医学信息》470期罕见病专刊、专业书籍《可治性罕见病》、宣传片《预防罕见病从现在做起》和宣传册《罕见病科普读本》等，提高了社会大众和医护人员对罕见病防治的认知水平。

上海市医学会是有着百年历史的社会团体，以促进医学科技发展、医学知识普及为己任，坚持科普惠民，集中全市优秀医学专家，开展多种形式科普活动，全方位推进医学科普宣传，向人民群众传播正确的医学健康知识。

阅读原文