特稿｜罕见病库欣综合征老药新用之困

·“酮康唑的潜在使用人群很少，但需求的确存在。真正的问题是，社会中有一小部分患者需要使用非常便宜的、无法使药企盈利的药物，谁来回应这些需求？”

·“验证临床的前期投入一般比较大，在上市后无法确保价格和数量。即使我们将财务净现值调整到0，也看不到盈亏平衡的可能性。”

如果你和皮质醇增多症联盟负责人陈建敏面对面，很难发现她是病人。和澎湃科技记者见面那天，她化着淡妆，总是面带微笑，说话充满能量。但在2014年，她在赶公交车时脚踩地面稍微重了些，结果脚底板骨折；2019年，她因踢到不平整的路面失去平衡而股骨骨折；2021年，她不小心被人撞了一下，5根肋骨骨折。医生后来建议她——每天走路不要超过3000步。

陈建敏患的是皮质醇增多症，又称库欣综合征（Cushing syndrome，CS）。其发病机制为下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴调控失常，导致肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素，临床表现为向心性肥胖、满月脸、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等症状。欧洲数据显示，其发病率为2/100万人-3/100万人，中国尚无大规模流行病学统计。

与大部分无药可用的罕见病相比，库欣综合征患者的幸运之处在于，有性价比较高的药物可用。但困境是相似的——这些药在中国没有上市，只能从海外购买。

自成立皮质醇增多症联盟以来，陈建敏一直在设法推动两种已在中国退市的老药重新上市，遭遇重重困难。根据发病率，库欣综合征无疑是罕见病。但它未被纳入国家第一批和第二批罕见病目录，无法获得政策优惠，进而影响药企开发药物的积极性。

但这就是现实，陈建敏一直在寻找突破口。

得了怪病

陈建敏从2012年开始长胖，只短短一年多就穿不上连衣裙套装了，只能换上POLO衫，2年后，她发觉发胖不可控制。

为了减肥，她在健身房一次性买三十几节私教课，在私教的督促下控制饮食，每天跑步、游泳。但体重仍然在增长，从常年保持的48公斤左右涨到60多公斤。

今年的春节档电影《热辣滚烫》里，贾玲为角色一年减重100斤，让陈建敏颇为感慨：“我们这些人怎么减？怎么减都减不下来的。”

更为严重的是，她似乎开始浑身不对劲：皮肤暗红，不停冒痘，闭经好几个月；睡眠紊乱，常常凌晨三四点醒来；情绪烦躁，动不动对同事发火，和直属上司吵架；焦虑抑郁，一度特别想自杀。

异常的疼痛让她坐立难安。她无法站立太久，一定要寻找倚靠，否则髋部就会非常疼痛；一直倚靠在一个地方也不行，重力长时间倾向身体一边，也疼；走路超过半小时，膝盖疼。

一切都让她无法集中精力工作，整日昏昏沉沉。她发现自己食欲旺盛，吃完以后却不消化，再吃各种各样的胃药来缓解。可她若吃易消化的食物，结果是另一个极端，狂拉肚子。

2014年国庆节，她胃部绞痛，躺在床上打滚，“呼天喊地”。这种情况在年底又出现了两次。她终于感到自己的身体状态无法支撑高强度工作，辞职换了份相对轻松的，但没过多久就被辞退。

这期间，她在医院的各个科室之间奔波，头痛医头，脚痛医脚，收获一大堆药，却始终查不出确切的病因。直到一次在消化科就诊时，一位内分泌科医生恰巧进来，一眼看出她的异样：四肢纤细，腹部鼓凸，脸部肥胖发红，于是对她说：“你来挂我的号，你很可能是库欣综合征。”

因“运气”确诊的不止陈建敏一个。她认识一位患病的教师，是在开家长会时，被一位内分泌科医生的家长提醒，才最终确诊。皮质醇增多症联盟发起的一项调查研究显示，库欣综合征患者平均确诊时长为3.27年。

陈建敏于2015年1月确诊。面对陌生的疾病，她感到茫然无措。但找到病因后，她反而松了一口气，“那时候我这里疼、那里疼，百思不得其解。知道是脑子里长了一个肿瘤后，感觉已经好了一大半。有种天塌下来也不过如此的感觉，我知道自己最差的身体状态是什么样的，接下来只要尽可能寻找最适合自己的治疗方法。”

库欣综合征临床特征和合并症。图片来源于网络

可以不动手术吗？

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科副主任医师苏颋为介绍，库欣综合征不是一种病，而是七种病的合集，“约70%的库欣综合征患者是垂体ACTH（促肾上腺皮质激素）瘤，约10%是异位综合征，由垂体瘤以外的肿瘤导致，10%-20%的患者是肾上腺库欣病，不到5%的患者是肾上腺大结节和小结节样增生，还有1%左右是肾上腺皮质癌。”

确切地说，陈建敏患的是垂体ACTH瘤。目前推荐的一线治疗是手术切除垂体瘤，但陈建敏没有这么选择。这是她在查阅国内外各类相关文献后的决定。

“我的肿瘤是静默的，不是侵袭性的，可以用药物控制。经蝶窦入路手术难度很大。蝶窦靠近大动脉，神经内镜从鼻孔进入，由于手术操作的空间很小，术中如果病变出血，很容易模糊视野，医生需要在喷溅而出的血液中寻找花生米大小的肿瘤。术后仍然有30%的概率会复发。”陈建敏说。

手术提供了根治的可能性，但对医生的技术要求很高，需求集中在少数几家医院，患者不一定等得起。陈建敏了解到，好几位患者在排队等手术的过程中因感染而去世。“作为患者，如果药物可以控制疾病进展，我肯定不愿意在这么重要的位置动这么危险的手术。现在因为没有药，医生都推荐手术。”她说。

在苏颋为看来，陈建敏实际上是一个治疗不够规范的样本。“她觉得垂体瘤切除手术后，垂体功能减退的可能性很大，会影响生育等等，所以不愿意手术，医生要尊重患者的意愿。最后她做了放疗，没有完全治愈。”

事实上，不同病种手术成功率不同。“肾上腺大结节和小结节的患者可以通过手术治愈；约20%的肾上腺库欣病患者可以通过手术治愈；约50%肾上腺皮质癌的患者无法通过手术治愈，甚至会死亡；异位综合征患者的手术治愈率约为50%；垂体ACTH瘤的患者手术治愈率不超过80%。总体来说，全球库欣综合征患者能够通过手术缓解的概率为60%-70%，还有30%-40%无法通过手术缓解，可以通过药物来控制。”苏颋为解释道。

除药物外，还有一种选择是切除肾上腺。“手术之所以不能完全治愈，主要原因是垂体瘤很小，有时不能切除干净，所以面临长期治疗问题。这个病很‘奇怪’，肿瘤长在垂体上，但真正导致全身出现问题的激素是肾上腺分泌的。所以切除肾上腺后，疾病虽然没有好，但可以得到长期缓解。”苏颋为比较支持这种方式，因为它简单、副作用小。但他也理解患者的心态，“毕竟是个手术，存在风险。把肾上腺切了，垂体瘤没解决，早晚还会长出来。如果吃药能把病情控制得不错，不愿意动手术也是人之常情。”

中山大学附属第一医院内分泌科副主任廖志红告诉澎湃科技：“库欣综合征多数由肿瘤导致，所以多数需要做手术。如果是垂体瘤所致，就要切除垂体瘤，如果是肾上腺瘤导致，就要切除肾上腺。虽然一些肿瘤是良性的，但分泌了过多激素，造成人体疾病，也要切除。”

为什么是酮康唑？

2015年1月，陈建敏拿到确诊单时，医生建议她吃酮康唑，一种抗真菌感染药物。“酮康唑可以抑制肾上腺分泌的皮质醇激素。如果垂体ACTH瘤患者不愿意做手术，或一次手术后没有完全缓解，且肿瘤长势缓慢，可以考虑使用这类药物抑制肾上腺功能。”苏颋为说。

陈建敏没有买到酮康唑口服片。当时它由于具有严重的肝毒性而被美国食品药品监督管理局（FDA）黑框警告，于2015年7月正式在中国退市。

她开始四处找药。通过各种渠道，她发现酮康唑在美国、日本等地可超适应证用于库欣综合征，每片价格为30-50元，在新加坡、马来西亚、泰国东南亚国家是非处方抗真菌治疗药物，每片价格为1-3元。几经辗转，她终于在2016年联系上一家泰国药店。

2018年8月，陈建敏的病情逐渐稳定，牵头建立患者组织“皮质醇增多症联盟（CHPA）”，并决定尝试引进酮康唑。

实际上，可治疗库欣综合征的药物很多。据美国库欣综合征治疗指南（2015版）和国际垂体协会于2021年发布的《库欣病的诊断和管理共识（更新版）》，与酮康唑同类的药物，包括米托坦、美替拉酮、氨鲁米特和奥西卓思他；作用于垂体的药物，包括生长抑素受体激动剂帕瑞肽、多巴胺受体激动剂卡麦角林；此外还有糖皮质激素受体拮抗剂，如米非司酮。“药物治疗最好针对垂体进行，但现在这类药物很少或没有。”苏颋为说。

目前，上述药物没有任何一种在中国上市。最接近上市的是米托坦，国家药品监督管理局于2023年9月8日批准其用于治疗肾上腺皮质癌，年治疗费用约18万元。它并不适用于所有库欣综合征患者，“对于垂体ACTH瘤患者来说，它的副作用太大，不如做肾上腺全切手术。”苏颋为解释道。

海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区已引进长效帕瑞肽和奥西卓思他，年治疗费用分别约46万元和40万元。国内患者若想购买国外药品，由于国外的商业保险无法覆盖，需支付更高的价格。据陈建敏计算，2021年在美国上市的左旋酮康唑年治疗费用约292万元，2016年批准的米非司酮年治疗费用约427万元，直追甚至超越天价细胞和基因疗法。美替拉酮相对便宜，年治疗费用约22万元。

显然，酮康唑价格最为低廉。“需要长期服用的药物，几十万一年很难接受。有价格更低的药，为什么不用呢？”陈建敏说。

廖志红认为，酮康唑等老药并不是最优选择。“过去一些老药副作用太大。奥西卓思他等新药在有效性和安全性上更好。问题在于价格太贵，如何降低价格是一个迫切的问题。”她认为，考虑到老药的副作用和新药昂贵的价格，联用是一种可考虑的方案。

苏颋为认为副作用并不是问题核心，但认可价格是一个大问题。“奥西卓思他等新药目前价格太昂贵，医保暂时不能解决。就像糖尿病的治疗，如果可以使用二甲双胍来控制病情，需要使用司美格鲁肽吗？酮康唑作为抗真菌感染的药物可能导致肝脏损伤，当然要退市。但在库欣综合征面前，它的副作用还能算是副作用吗？”

据陈建敏统计，国内目前曾用过或正在使用酮康唑的人数已超过200人。自2018年患者组织建立以来，没有患者发生严重的用药不良反应事件。但副作用是存在的，包括可逆的肝毒性、恶心、皮疹、纳差等。

从临床治疗的角度，苏颋为认为酮康唑有存在的必要。“药物越多，治疗的可靠性就越高。有一些患者病情很严重，没办法马上手术，可以在术前使用酮康唑降低皮质醇，再考虑手术。”

“事实上，酮康唑的潜在使用人群很少，但需求的确存在。”苏颋为说，“真正的问题是，社会中有一小部分患者，需要使用非常便宜的、无法使药企盈利的药物，谁来回应这些需求？”

看不到盈亏平衡的可能性

近年来，陈建敏定期在病友群里组织有需求的患者从泰国药店团购。手续费由她支付，患者仅需支付药品本身的价格，每盒110元（一盒100粒）。泰国药店会通过EMS邮件将药物寄到患者手中。

这种模式很“危险”。2024年初，就有一批药被扣下。海关按照每位患者一天4粒的平均用量，要求患者最多取走8盒，超量则退运或全部销毁。而根据不同的病情，患者口服酮康唑的剂量每天1-9粒不等，一些患者只取8盒会面临断药困境。

陈建敏和其他的患者开始给海关打电话、写信。海关专门开听证会后回复称，以后遇到泰国来的酮康唑包裹，按照100元100粒核税后一律予以放行，放行的量以处方量半年计算。

同时，为了推动老药新用，陈建敏接触了大大小小十多家药企，但四处碰壁。按照她的规划，中国每年新发库欣综合征患者为2800-4200人，现有患病人数约56000人，在国内上市的酮康唑药价每片应低于10元。然而对于药企来说，这不符合定价逻辑。有公司表示，定价每片40元才可收回开发成本。

除酮康唑外，陈建敏还想“开发”氨鲁米特。该药最初为抗惊厥药物，后用作肿瘤药物，但因降低皮质醇的副作用于2014年全球退市。持有氨鲁米特原料药批文的公司向陈建敏表示，如有相关科研项目启动，可配合提供原料药小样试品。然而制剂企业表示，由于缺乏参比制剂、需额外成立肿瘤药管线等问题，无法承担开发成本。

一位药企从业人员向澎湃科技分析，库欣综合征是一类治疗手段“杂而不专”的罕见病，临床已有多种有效治疗手段，但总有一部分患者对治疗效果不满意。开发这类产品很困难，因为目标收益不确定，仅有的确定性就是营收有限。除此之外，有需求的患者数、有机会回收投资成本的价格、全国范围的覆盖能力，均高度不确定。

即使勉强开发成功上市，财务盈亏平衡渺渺无期。“考虑产品线协同效应，我们做这个领域的市场预估，可以做到完全不考虑市场营销费用；只考虑产品生产-配送-税务成本，也无法实现盈亏平衡。”上述药企从业人员说。

清华大学药学院药品监管科学研究院院长、国家药品监督管理局创新药物研究与评价重点实验室主任杨悦教授告诉澎湃科技，要让一个被退市的老药重新恢复上市，按照正常程序增加一个适应证，要做临床试验，积累一定的病例。

在提交给国家药品监督管理局的一份文件中，陈建敏提到，在已有真实世界有效性和安全性支持前提下，建议政策允许走简化注册流程，药监局指导免临床审评流程或体长仅做验证性临床试验，即新剂型、新工艺或新给药方式确定后，1期和2期临床试验同时进行，鼓励以科研项目形式在申请上市后补充3期临床试验数据。

然而前述药企人员表示：“验证临床的前期投入一般比较大，在上市后无法确保价格和数量。即使我们将财务净现值调整到0，也看不到盈亏平衡的可能性。”

2月15日，美国生物技术公司Corcept Therapeutics（CORT.US）披露了一项4期临床试验的初步结果：已招募到的前700名2型难治性糖尿病患者中，24%被确诊为皮质醇增多症。这个数据意味着库欣综合征的潜在患病人群庞大。陈建敏看到了希望。

苏颋为告诉澎湃科技，库欣综合征确实会引起难治性糖尿病。更早之前，一项来自法国的研究显示，在100个难治性糖尿病患者中，有2人被确诊为库欣综合征。此外，在难治性高血压、严重骨质疏松患者中，也存在未被发现的库欣综合征患者；长期使用外源性糖皮质激素也会引起类似库欣综合征的表现，“这意味着库欣综合征比现有数据显示的更常见。但它仍然是罕见病。”

哪里可以开一道口子？

由于未被纳入国家罕见病目录，库欣综合征的药物无法按照罕见病药品来认定，直接影响药企的开发积极性。没有人愿意做“第一个吃螃蟹的人”。

前述药企人员表示：“目前对罕见病验证临床的成本支出还没有保护机制。制药企业虽然不是原研企业，但缺少专利保护，上千万元人民币、历时数月或年计的财务成本和时间成本无法在上市后得到保护。后续企业只要通过以周计的生物等效性研究，即可实现快速上市。”

“法规方面，虽然一直有数年保护期的说法，但一直没有落实；价格方面，国内市场不可避免和海外非规渠道、国内医保费用总控碰撞，高不成低不得；实操方面，这些药物只要有类似产品上市，无论是否合法，最后都还是价格敏感；后来者由于豁免验证临床或非规渠道而成本更低，价格更低，从而赢得市场。”他还说道。

事实上，国家药品监督管理局的态度很包容。“CDE（药品审评中心）表示，只要有企业愿意做，会批准临床试验，而且可以不提前规定临床试验的量，只要提前沟通交流。但问题是，企业可能连沟通交流的意愿都没有。”杨悦说。

杨悦认为，问题的关键在于与CDE具体沟通：做什么试验能快速引入？是否可以接受境外数据？“创新药接受境外数据引进的路径是通的，问题在于，能否把它用在老药增加适应证上？”

杨悦分析，如果一种老药可以接受境外数据后上市，随后进行开发的企业也会走这条路，那么就不存在市场独占期，“市场独占期是为鼓励药企进行前期研发而设立。一个产品不需要做临床试验，还给予市场独占期，逻辑上很难行得通。药企至少需要拿出一些其他企业没有的数据。现在争取市场独占期为时尚早，这项政策还在讨论阶段。”

陈建敏、杨悦和苏颋为不约而同地呼吁走另一条路：定点生产。“哪怕是指定企业隔一段时间生产一批也好。”陈建敏提到。

在苏颋为看来，这不是酮康唑一种药的困境，而是许多罕见病药物的共同难题。“美替拉酮副作用小，但国内也没有。最近10年，很多便宜的药物由于各种原因忽然断货。我们应该有一种机制，促进国内药企承担社会责任或激发其创新意识。否则就会陷入怪圈，不断开发更贵的药，而不是合适的药。”

（实习生李周亮对本文亦有贡献）